细胞周期调节因素在肿瘤中的突变

    当细胞发生转化时，丧失某些CC的控制点，特别是G1/S和G2/M交界的控制点在癌细胞中错位甚至缺如，使细胞生长和分裂对外界信号不敏感；或丧失对DNA损伤的反应性，抑制了CC在G1期的能力，使未经修复的DNA复制，以致细胞突变积累，造成基因不稳定和染色体异党，出现肿瘤表型；或使破坏的DNA进入有丝分裂。这些变化是CC正性调节因素的异常表达或负性调节因素丧失的结果。已证实，在肿瘤细胞中这两类变化都存在。

    周期素-Cdks在肿瘤中的突变
    研究显示，周期素D1和Cdk4的基因扩增和过度表达是较常见的致癌性变化，而且与肿瘤的进展有关。早期研究，已观察到染色体11中的倒位(inversion)使甲状旁腺激素(PTH)基因的5端调节性序列从11p15移至11q13，周期素D1/CCND1基因位于PTH基因启动子的控制之下，以致某些甲状旁瘤中呈过度表达，引起甲状旁增生性病变，该基因又被称为“PRAD1”。后来发现，某些中心细胞性B细胞淋巴瘤中染色易位t(11；14)(q13；q32)的断裂点bcl-1位于周期素D1基因CCND1/PRAD1的上游---110bp处，使周期素D1基因置于免疫球蛋白重链增强子的影响之下，与该肿瘤中周期素D1表达增高有关。此外，也发现周期素D1在部分乳癌、胃癌、食管癌、非小细胞肺癌及喉鳞癌中呈过度表达，且与临床预后不良相关。虽然曾在几株肿瘤细胞中发现Cdk4和Cdk6的过度表达，但尚未见报道过人类肿瘤中Cdk4基因的突变。在大部分肿瘤中，周期素E的水平增高，但并无证据表明周期素E本身是一种前癌基因。周期素A参与致癌过程，在一个由乙型肝炎病毒(HBV)诱发的肝癌细胞克隆中，发现HBV前S蛋白质的插入部位在周期素A基因(CCNA)，产生一种嵌合性蛋白质，它不能在有丝分裂期以正常方式降解，从而可参与细胞的转化。但在肿瘤中很少见到周期A表达的变化 。仅少数研究报道了周期素B1和E在白血病和实体瘤细胞株中呈不璺则的表达。肿瘤细胞也可存在G2/M控制点缺陷，以被损伤或未完全复制的DNA来启动有丝分裂，这可能是致癌机制的关键变化，值得研究。

    CDIs作为肿瘤抑制基因的突变失活
    几种CDIs在CC调节中的隐性作用，以及在人类肿瘤中突变失活的事实，提示这们可能作为肿瘤抑制基因。其中第一个被确定的是p21/WAF1基因。有人在膀胱癌标本中发现p21的点突变，产生一终止密码子。但p21基因的突变率非常低，其主要的灭活机制可能是在表达水平上，其转录直接由p53激活，而p53的突变在人类癌症中却很常见。在人类原发性肿瘤中也未发现p27的任何突变，但P27蛋白质的缺失起抵抗生长抑制因素的作用，并参与细甩增生的失调和致癌作用，对乳腺、前列腺、结肠、肺、胃及食管等腺癌有独立的预后价值。

    另一组CDIs的成员p16和p15均位于9号染色体的短臂上(9p21)，在许多人类肿瘤细恩情株中该区带均有杂合性丧失(LOH)和同合性缺失。它们在原发性肿瘤中常有突变，如在膀胱癌中常有p16/INK4A基因突变。此外，在75%黑素瘤细胞株中，有p16同全性缺失或突变，故p16被认为是黑素瘤的易感基在(MLM)。p16突变在还在食管鳞癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤及间变性星型细胞瘤中发现，故p16曾被命名为MTS1基因(意为多种肿瘤抑制基因)。p15基因(MTS2)位于染色体9p21紧靠p16附近。在多型性胶质毒细胞瘤、非小细胞肺癌及膀胱癌中发现p15和p16的同合性缺失，这种变化被认为是同时灭活两种基因更有效的机制。含有同合性缺失的克隆呈现异常增生和选择性生长优势。与p16同源的p18基因位于染色体1p32，该工带在多种肿瘤中也有改变，包括乳腺癌、胰腺癌、平滑肌肉瘤及神经母细胞瘤等。

    癌症与细胞周期失调之间联系的研起步不久不。有关CC调节基因的分网络与致癌作用之间的因果关系；不断发现和鉴定新的CC调节因素，哪些在为类肿瘤的发生中真正起作用；p53和RbCC调节、细胞凋亡和肿瘤进展之间的联系竺，这些均有待进一步研究。这对于阐明癌症的发病机制，改进抗癌药物的设计和治疗，制定基因替疗法的新战略都将作出新的贡献。