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癌症是一种极为复杂的疾病,它从正常细胞产生,并逐渐影响机体内几乎每一个组织系统。癌症对人类构成了严重的威胁,在不久的将来很可能成为导致死亡的最普遍的原因。5月26日的《科学》刊载了一组有关癌症的专题讨论文章,其中回顾了癌症研究在这半个世纪中的发展,并展现出一个抗癌新时代的到来
[1] 50年前,伯切诺(Joseph Burchenal)及其同事使用了叶酸的类似物甲氨蝶呤
[2]和核苷的类似物6-巯基嘌呤
[3]来对抗攻击孩子的白血病。这次成功的实验是革命性的。当伯切诺着手治疗白血病时,几乎无人知晓癌症的根源以及癌症发生的相关基因和分子机制。在就癌症生物学的发展而言,20世纪60、70年代对动物癌症病毒做出了特征描述,70、80年代发现了原癌基因
[4]和肿瘤抑制基因,90年代将那些基因的产物整合到细胞标记路径中去,以及80年代早期揭示了涉及人类癌症的突变基因,但所有这些研究似乎对于临床诊断和治疗癌症的方法毫无影响。然而,近10年间,这一情况却大为改观。一系列治疗癌症的毒性较弱的新药剂(各种激素、抗体和酶抑制药物)的出现,尤其是一种近乎奇迹的药物——伊马替尼
[5]的戏剧性诞生显示,对癌症经由什么基因和生化机制而产生的理解,有助于察觉、分类、操控和治疗这种致命疾病。
治疗上的成功不仅为使用其它基因和生化信息增加了信心,而且显示出关于癌症的两个知识领域的重要性:一是癌症的基因基础。突变被公认为是形成肿瘤的根本机能病变。突变大部分是机体的,但有时是遗传的,它们影响着原癌基因与肿瘤抑制基因;二是癌症的生理学。不仅癌细胞本身的生物行为与根本的突变有着紧密关联,而且分析一个癌细胞的环境成分也有助于理解癌症以及发现应对癌症的新方法。
尽管伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病(CML)已经取得初步成功,但癌症研究新时代还只是初见端倪。建基于DNA与RNA的肿瘤分类仍然是一个不确定的技术;新一代的分子靶标治疗对于降低总体癌症死亡率的效果仍然很小,因为伊马替尼只对CML以及其它几种相对少见的癌症有效,其它酪氨酸激酶抑制剂仅对肺癌患者有效,而针对细胞表面蛋白质抗体的适用范围也十分有限。
新癌症疗法令人兴奋的原因之一是干扰活性致癌基因的意外结果。伊马替尼疗法和其它酪氨酸激酶抑制剂使癌细胞明显减少,表明这类药物不仅能在阻断致癌基因活性的同时中止肿瘤细胞的繁殖,而且能消灭肿瘤细胞。由此得出“致癌基因依赖”(oncogene dependence/addiction)原理,即癌细胞是依赖于突变的致癌基因来生存的。“致癌基因依赖”概念,对科学家采用(针对突变致癌基因产物的)新疗法消灭癌细胞的努力是一种莫大的鼓舞,但它仍然是个未被充分理解的概念。而且,其自身有待继续充实,例如,是否所有的癌症都表现出对致癌基因的依赖,在“致癌基因依赖”与“转移可能”之间是否存在着某种联系等等。
对癌症生长的组织环境的深入理解为癌症疗法提供了新的机会,人们不仅将目标瞄准肿瘤细胞本身,而且注重一些间接目标,其中最著名的新疗法是“抗血管形成”策略[6]。其它控制癌症的方法也正在被发展与完善,并被越来越广泛地使用。
[1] Harold Varmus, Science 312, 1162 (26 May 2006).
[2] 甲氨蝶呤(methotrexate):一种有毒的抗代谢物,化学式为C20H22N8O5,作为叶酸拮抗药抵制细胞繁殖,用于治疗一些癌症。
[3] 6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine):一种含硫类似物,化学式为C5H4N4S,能干扰嘌呤合成的抗代谢药,用于治疗急性白血病。
[4] 原癌基因(proto-oncogene):细胞的正常基因,它们编码的蛋白质在正常细胞中通常参与细胞的生长与增殖的调控,但突变后成为促癌的癌基因。
[5] 伊马替尼(imatinib):一种蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂,在采用血液和骨髓的生物样本的群体试验中,它表现出对由慢性骨髓性白血病(CML)产生的Bcr-Abl阳性细胞的抑制性。
[6]“抗血管形成”策略(anti-angiogenic strategy):针对肿瘤血管形成的某些关键点进行干预治疗。