发性骨髓瘤

6、MM骨病的病理特点介导MM骨病的主要效应细胞是破骨细胞,它起源于单核-巨噬细胞系,是一类高度分化的、多核的对骨质具有再吸收作用的细胞。MM患者骨髓内破骨细胞主要受到来自恶性浆细胞或骨髓微环境中其它细胞的各种刺激,导致数量增多、功能活跃,出现溶骨活跃。在原发性骨损之处,新骨形成减少或消失,即溶骨和成骨失衡,溶骨亢进、成骨减少(或消失) 是MM骨病最主要的病理特点。

　　5、MM的贫血机制多发性骨髓瘤(MM) 是一种骨髓浆细胞系异常增生引起的血液系统恶性肿瘤,其发生率约占血液系统恶性肿瘤的10 % ,其典型的临床表现有骨痛、贫血、肾功能损害和感染等。贫血的发生率在初诊患者达70 % ,随着疾病的进展,几乎所有患者最终均出现贫血。和慢性病性贫血(ACD) 一样,MM 所致贫血通常也是正细胞正色素性贫血,其主要原因为大量的骨髓腔被骨髓瘤细胞侵占红系生成受抑、肾功能受损、化疗引起的骨髓抑制及伴发的自身免疫性溶血、出血等,目前认为白细胞介素-6 ( IL-6) 、IL-1 、肿瘤坏死因子 ( TNF) 等细胞因子产生过多引起的红细胞生成抑制、代偿性促红细胞生成素( EPO) 生成不足和铁利用障碍在MM 贫血的发生中起了重要的作用。
　　4、逆转耐药尽管多数MM 患者对诱导化疗敏感, 但随着肿瘤的进展, 较多患者会出现对化疗药物的耐药,甚至多药耐药, 成为难治性MM。现已证实, MM 患者MDR - 1 基因编码的P - gp 蛋白在循环和基质克隆B7 细胞成分中高度表达。MDR -1 基因编码的P - gp 是一种膜蛋白, 其主要作用是作为一种ATP 依赖性药物流出泵, MM 细胞如高表达P - gp , 则MM 细胞内地塞米松、长春新碱、阿霉素等药物的浓度降低。P - gp 相关的耐药逆转剂很多, 包括钙离子通道阻滞剂(维拉帕米、异搏停等) 、钙调素抑制剂(酚噻嗪) 、免疫抑制剂 (环孢菌素A 及其衍生物PSC - 833 等) 等。临床应用的主要药物有异搏停、环孢菌素A、PSC -833 等。目前研究表明, VAD 化疗方案可能筛选P- gp 阳性克隆性B 细胞, 导致MDR - 1 基因上调,提高P - gp 的表达。
　　3.9双磷酸盐 研究表明化疗后进入稳定期的MM 患者,骨骼病变仍可继续进展,而双磷酸盐具有明显抑制破骨细胞活性,减少骨吸收作用,可缓解MM患者的骨痛并减少病理性骨折及高钙血症的发生率,提高生活质量。
　　3.8反应停(Thalidomide ,酞咪哌酮) 对MM的治疗作用。反应停对MM 的作用机制主要是作用于吞噬细胞和内皮细胞, 降低血管内皮生长因子和IL - 6 水平, 从而抑制肿瘤新生血管的生成, 也可能是抑制骨髓瘤细胞生长、或通过免疫调节、影响粘附分子和细胞因子等综合作用导致MM 细胞生长和生存的微环境发生变化而发挥治疗作用。反应停主要用于治疗难治性MM。Barlogie 等报道单用沙利度胺治疗进展期MM沙利度胺无骨髓抑制,有作者尝试与细胞毒药物化疗联合应用以提高疗效。常用量200mg/ d ,每2 周增加200mg/ d , 最后达到最大耐受量800mg/ d ,一直延续到病情发展,结果缓解率提高,缓解期延长; 反应停副反应的发生与剂量有关, 大多数患者可耐受400mg/d 的剂量。主要不良反应是75 %患者出现神经系统症状,困倦、头晕、腱反射减退、震颤等;66 %患者有消化系统症状, 恶心、呕吐、胃炎等; 60 %患者有乏力、消瘦、发热。
　　3.7 重组人肾红细胞生成素( Epoetinα) 的使用，用Epoetinα组明显增高HB 水平, 减少了输血的必要性。
　　3.6 IL-6 对MM 的治疗作用　MM 患者浆细胞标记指数 (Plasma cell labeling index , PCLI) 高低与化疗的缓解率成正比,业已证明,IL-6 是骨髓瘤细胞的主要生长因子,可增加骨髓瘤S 期细胞的比率,从而提高化疗对MM 的敏感性。IL-6 的副作用有发热、寒战和反复性肝功能损害,作者认为对MM患者使用IL-6 是安全、有效的。
　　3.5 关于IFN 对MM治疗作用　α-干扰素具有抗肿瘤作用,单独应用有一定的缓解率。IFN - α治疗MM一直处于争论中,近年来研究显示IFN - α作用有限,单独应用不优于传统化疗,并且有明显的不良反应,影响MM 患者生活质量。目前多与化疗药物联合应用或作为诱导缓解后的维持期用药,可以提高对MM 的有效率,并延长中位生存期。
　　3.4 针对MM 细胞表面特异性抗原的靶向治疗　MM 细胞表达多种表面抗原, 以此为靶开发抗体的免疫治疗越来越受到人们的关注。治疗性单克隆抗体能使肿瘤靶细胞死亡, 而产生最小的宿主毒性反应。MM 细胞适合抗体直接治疗的抗原相对较少, 可能的抗原包括HM1124 , CD38 , CD54 , CD40 , CD45 , CD20 等。他们的研究还发现IFN-γ可提高MM 患者CD20 的表达水平, 增强美罗华对MM 的疗效, 从而推测联合应用美罗华和IFN- γ将成为非常有前景的治疗MM 的方法。
　　DLI 适用于恶性血液病造血干细胞移植后早期复发的患者, 在MM 复发者中缓解率约为40 %～ 50 % 。DLI 是治疗MM 造血干细胞移植后复发的一种有效的过继免疫治疗措施, 具有广泛的临床应用前景, 但其确切有效机制尚未完全明了, 且该方法也存在毒性作用, 即存在GVHD 和骨髓增生不良的可能。
　　3.3 供体淋巴细胞输注(DLI) 　目前Allo -HSCT 已成为治疗MM 的有效手段, 但仍有较多患者因移植相关副作用或复发而死亡。有研究表明, DLI 可使复发MM 患者产生GVHD 的同时,诱发GVM , 而使患者再次缓解。有学者提出,使用非清髓性预处理方案后进行Allo - HSCT , 之后行DLI 诱发GVM , 可在减轻移植相关并发症和减少相关死亡的基础上增强GVM , 以进一步清除MRD , 提高长期无病生存率。
　　3.2 阻断白细胞介素6 ( IL - 6) 信号传导　MM细胞受分泌细胞因子的骨髓瘤基质细胞支持,骨髓瘤基质细胞产生多种细胞因子, 其中IL - 6 是促进MM 细胞生长增殖的主要细胞因子, 可由MM细胞自分泌和骨髓瘤基质细胞旁分泌产生。IL- 6 是通过和细胞膜特异性受体( IL - 6R) 结合,再通过跨膜信号传导物(gp130) 而活化, 从而发挥多种生物效应。IL - 6 产生的减少及IL - 6R , gp130 表达的降低均为有希望地根治MM 的方法。目前已有抗IL - 6 抗体、全反式维甲酸、干扰素等应用于MM 的临床研究, 疗效有待进一步观察。
　　3.1 树突状细胞(DC) 的应用　DC 表达丰富的MHC - Ⅱ类分子, 借助大量的胞浆突起可有效地向T 细胞或B 细胞递呈抗原。在肿瘤免疫治疗中, MM 细胞分泌的免疫球蛋白含有肿瘤特异的独特型( Id) 抗原决定簇, 为MM 的免疫治疗提供了天然的相关抗原。将DC 从肿瘤环境中分离出来,加以培养, 并用合适的抗原冲击致敏后回输给病人, 可能产生有效的抗肿瘤免疫反应。目前的研究是将携带有Id 特异的免疫球蛋白与DC 共同培养, 使DC 在含有有效的刺激因子的培养液中进行扩增, 然后注入患者体内以产生Id 特异的免疫反应, 从而起到抗骨髓瘤的作用。
　　3、免疫治疗及生物治疗尽管应用大剂量化疗加造血干细胞移植已取得较好疗效, 但多数MM 患者仍复发, 最关键的问题是移植后MM 患者体内仍残存微小残留病 (MRD) , 只有彻底消灭MRD , 才能使患者长期存活和治愈。目前较理想的治疗策略是大剂量放、化疗加造血干细胞移植后再采用免疫治疗方法,以消灭移植后患者体内的MRD 。
　　2. 3 关于MM 化疗平台期(Plateau Phase) 问题。经分析认为能否到达平台期和平台期时间长短比常规化疗产生效果的程度更能影响患者的生存。在对MM病人的化疗,至少有6 个月的平台期,因此,达到平台期可以作为治疗试验的目的,对MM病人的首次化疗只要是有效,能到达平台期,不一定去追求有效的程度。
　　其它：①伴有肾功能不全患者的干细胞移植问题结论是高剂量化疗加PBSCT对慢性肾功能不全的MM治疗仍然是安全、有效的。②使用环胞素(Cyclosporine) 诱发自体移植物抗宿主病( GVHD) 问题，结论是在治疗MM 中干细胞移植后用环胞素诱发的自体GVHD 是安全的。③重新灌输浆细胞的数目对MM 治疗效果的影响，认为再输入残存的肿瘤细胞而不是再输入浆细胞更可能导致肿瘤复发。④G-CSF在MM治疗中的作用然而发现应用G-CSF 组可以加速因化疗引起白细胞下降的恢复,对保证化疗方案的完成有作用。
　　两个影响预后的重要因素是β2微球蛋白水平和骨髓浆细胞标记指数 (LI) 。对于有高LI( > 1.2 %) 的病例,用高剂量化疗后总生存率(OS) 明显提高,而对于β2微球蛋白水平高者( > 3mg/ L) 高剂量化疗并不提高OS。
　　移植前预处理方案为尽可能杀死瘤细胞,以增加CR率及延长生存期。目前常用的预处理方案为大剂量马法兰或马法兰+ 全身照射。欧洲骨髓移植登记处( EBMTR)研究结果显示,含全身照射的预处理方案免疫抑制时间长,造血重建慢,移植相关病死率高。
　　2.2.3 干细胞移植的相关问题何时进行移植为最佳,是早期移植还是在传统化疗复发后进行,目前尚有争论。Fermand 等进行的前瞻性随机临床试验结果显示,早期移植与复发后移植的OS 差异无显着性,但前者EFS 明显较后者长,生活质量高。
　　目前清除瘤细胞的方法之一是进行CD34 + 细胞的小净化,但净化后应用CDR3 -PCR 方法检测仍证明有瘤细胞残留,骨髓瘤细胞不表达CD34 + Thy+ ,应用CD34 + Thy + 进行细胞选择可清除瘤细胞,但影响造血干细胞数量,使移植相关病死率增加,造血重建延迟。目前, 公认的观点是经过动员后收集的CD34 + 造血干细胞至少达到2 ?06/ kg 以上才能移植成功。然而, 这些细胞中不可避免地仍会有或多或少的骨髓瘤细胞污染而成为复发的根源。所以, 多数学者认为, 纯化外周血CD34 + 细胞能富集造血干细胞, 并有效地去除骨髓瘤细胞的污染, 故可进一步提高移植效果。但也有学者提出不同意见。唐晓文等的结论: 选择性CD34 + 细胞自体外周血造血干细胞移植与非选择性自体外周血造血干细胞移植相比,并不能改善MM 的临床治疗效果, 而且移植费用更大。
　　2.2.2 自体造血干细胞移植(AHSCT)。大剂量化疗结合AHSCT 能有效治疗MM , 明显改善预后。AHSCT 的优点为无需HLA 配型相合的供者、可放宽对年龄的要求、移植并发症相对较少、移植相关死亡率较Allo - HSCT 低, 从而在临床广泛开展。由于缺乏GVM , 以及无法彻底净化骨髓或外周血造血干细胞中污染的骨髓瘤细胞, 多数进行AHSCT 的患者都会复发。
　　长期以来, 传统的清髓性Allo - HSCT 一直采用大剂量致死性全身照射和/ 或化疗作为预处理方案, 这种移植供者细胞植入稳定可靠、复发率低,但并发症多、危险性大, 年龄偏大的MM 患者难以耐受。近年来的研究表明, Allo - HSCT 治疗MM的高治愈率主要是由于输入的供者细胞具有GVM 而非大剂量致死性预处理, 利用这一效应,人们致力于研究如何减低预处理剂量、减少移植并发症, 从而降低Allo - HSCT 的死亡率。
　　2.2.1 异基因造血干细胞移植(Allo - HSCT) 。Allo - HSCT 是一个非常重要的治疗策略, 它为难治性MM 患者提供了一种可能治愈的方法。Allo -HSCT 的优点为移植物中无骨髓瘤细胞污染, 在移植过程中出现移植物抗宿主病(GVHD) 的同时可发生移植物抗骨髓瘤细胞效应(GVM) , 从而提高疗效、减少复发。Allo - HSCT 治疗MM 的完全缓解率较高,但由于感染、预处理方案的相关毒性、GVHD 等因素, 使得移植死亡率也较高, 且由于MM 患者多数年龄偏大, 以及寻找HLA 配型相合的供者困难, 从而限制了Allo - HSCT 在MM 患者的临床应用。
　　2.2 造血干/ 祖细胞移植：
　　2、干细胞移植下大剂量化疗及其相关问题2.1概述：常规化疗对难治性或复发性MM疗效不够理想,应用高剂量化疗加造血干细胞移植(PBCT) ,取得了更好的成绩。高剂量联合化疗加自体外周血干细胞移植治疗复发性或难治性MM,总体讲是安全、有效的方法。
　　预后较好的因素有:年轻者、病期早、HB 较高、肌酐值偏低、骨髓浆细胞数较少、血钙值不高、IgA 值低、单克隆M蛋白成分不高以及多药联合化疗等因素。
　　目前多数作者认为只有获得CR 才有可能长期生存,故一般情况下,对年龄< 70 岁的MM患者,尽量进行大剂量化、放疗,争取治疗早期CR。在诱导治疗时,避免应用烷化剂,因反复使用烷化剂可损伤造血干/ 祖细胞,影响进行造血干细胞移植。70 岁以上患者,不宜大剂量化、放疗,首选MP 方案。但也有作者认为年龄并非大剂量化、放疗的严格限制因素。
　　MTCG(myeloma trialists collaborative group) 汇集27 宗临床随机试验共6 633 病例的荟萃分析,显示联合化疗方案的有效率为60 % ,明显高于MP 方案的53.2 % ,但病死率及生存率即使在高危组差异也无显着性。
　　1、常规剂量化疗MP 方案仍为MM 药物治疗的首选方案。对首治的Ⅰ、Ⅱ期MM, 首选MP 方案或M2 方案。VAD 方案适于复发性或难治性MM的首选治疗,也适于中、晚期MM的诱导缓解。

　　多发性骨髓瘤药物治疗的现状和进展。发性骨髓瘤的严重性。