骨骼肌肉系统肿瘤的治疗原则和相关研究现状

    骨骼肌肉系统肿瘤与其他各种类型的起源于外胚层的各类癌症（cancer）相比发生率较低，恶性骨肿瘤类仅占人类全部恶性肿瘤的1%左右。因而，许多骨科医生不易积累比较充分的诊治骨肿瘤的经验。尤其在中国，整体医疗水平与西方发达国家相比，依然偏低，许多基层医院（包括某些较大的医院）出现误诊误治的现象非常普遍。由于中国人口基数大，每年新发生的骨肿瘤总数也很可观，所以有必要将处理骨肿瘤的最基本的原则作较为详细的阐述。

    一、 骨肿瘤的发生
    随着分子生物学的飞速进展，骨肿瘤的分子遗传学方面的研究也已经得到了有启发性的结果。某些癌基因的激活和抑癌基因的失活与恶性骨肿瘤中最为多见的骨肉瘤有关，ras基因家族在人类恶性肿瘤中检出率最高。在已建立的骨肉瘤细胞株中有4组C-H-ras有高表达。该基因突变后可能使细胞信号传递发生变化，导致细胞恶变。src基因家族中的c-raf-1在骨肉瘤中有扩增和过表达。Kochevar发现c-myc高表达与肿瘤的早期复发有关，c-myc一般单独不足以致瘤，可能与ras偶联激活或sis与myc序贯致瘤，或myc与fos协同致瘤，两者共同促进DNA合成与转录，缩短了细胞倍增时间，同时抑制细胞分化，导致骨肿瘤生成。MDM-2虽然是由鼠纤维株中分离出来，但在转移或复发的骨肉瘤中有较高比例的扩增。抑癌基因中RB1与P53与骨肉瘤关系较为密切，Toguchida发现骨肉瘤中有43%Rb基因异常。目前人们将外显子13-17列为研究重点，认为该区域的缺失与骨肉瘤的形成有关。P53基因发生在外显子5和9之间。17p的缺失与骨肉瘤的早期肺转移有关。
    骨转移是骨肉瘤或其他恶性骨肿瘤患者死亡的主要原因。转移是一个复杂、连续的、序贯的过程（Fig1）。它也涉及一批转移促进基因（metastasis related genes）和转移抑制基因（metastasis inhibited genes）有关，已发现一批基因编码产物与骨肉瘤转移可能相关。包括粘蛋白家族、组织酶等。近年发现的与转移相关的基因还有mst1, PGMZ1, mta1, Tiam-1等。与转移抑制相关的基因的金属蛋白酶组织抑制剂，T1MP，nm23, KA1-1, Kiss-1等，我实验室利用骨肉瘤细胞系及其转移亚群间作差异PCR筛选，也发现与转移过程有关和抑制的基因片段5条，已在Gene Bank上登录，正在作进一步的功能分析。总之，恶性骨肿瘤的发病转移涉及到许多复杂的过程，相关的基因治疗仍有较大争论。有人甚至提出如此的基因治疗对远期后果不可预测，甚至是玩火行为（Play fire）。但是，癌症的最终克服仍然需要靠分子遗传学的不断发展。
    二、 关于良性骨肿瘤
    肿瘤的特征是同类型细胞的不受限制的增生，如果仅为数量的增多，在体内不断占据空间，对周围组织只造成压迫，视为良性肿瘤，一旦获得向周围组织浸润和向远膈脏器转移的能力则视为恶性肿瘤。良性肿瘤生长在特殊部位也会造成巨大的问题。目前对肿瘤的治疗依然以外科手术切除这些发生突变的（transforming）细胞群为主要手段。不论良恶性肿瘤，肿瘤手术时均需遵循两个主要的原则：一、切除时要具有适当的界限（proper margin），否则残余肿瘤细胞会造成复发。二、手术中必须严密注意无瘤操作，否则会造成肿瘤细胞的种植（seeding），也是造成复发的原因。在个别情况下，当肿瘤巨大时，周围的肉眼下似乎为正常的组织中可能潜伏有微小的卫星灶，此时出现术后复发很难预防，这是为什么术后仍然需要在局部给予辅助治疗的原因。下面对几种最为常见的良性肿瘤作一简要阐述。
    1． 神经鞘膜瘤（Schwannoma）
    这类肿瘤并不少见，作者已处理近90例各个部位的神经鞘膜瘤。当肿瘤发生于大神经干上，切除时务必循神经干的纵轴切开，然后完整地剥出肿瘤。余下的微薄的包囊，即为神经束组成。如果作横形切口，无异于切断神经干。（Fig2、3）。神经鞘膜瘤也可出现予椎管内造成神经压迫，有相当数量的神经鞘膜瘤在椎间孔处形成亚玲状（dull bell）肿瘤，在罕见的情况下，神经鞘膜瘤可发生于腹膜后部位，由于症状隐蔽可以长成为十分巨大的肿瘤，包绕腹主动脉和下腔静脉，切除时造成很大的风险（Fig3、4、5、6）。
    2． 纤维结构不良：
    该病的发病率远比想象为高，单肢多发，多肢多发，均不少见。此类肿瘤往往归类瘤样病变（tumor like lesion）。作者已处理该类疾病近80例，发现它的起源与纤维组织的肿瘤特征相似性越来越明显。我们的研究显示，纤维结构不良标本中，P53阳性率为35.7%，P16阳性率为57.1%，Rb阳性率为64.3%等。此类病变以骨内纤维组织过度增生为主要特点，且不发生真正的骨化和重塑（remodeling），钙化严重时密度可以很高，但永远形成不了正常的骨内结构，钙化中等时表现为砂粒状，如完全未骨化，即表现为硬橡皮状。在同一病例中，经常有三种情况并存。这些纤维组织对正常骨折有侵蚀破坏性，可造成骨折畸形。纯纤维组织甚多时，有时称为fibromatosis，实际为同一类疾病，处理时应以对待真性肿瘤的态度对待它（Fig7、8、9、10、11）。只有把那些具有增生破坏性的瘤性的纤维组织彻底清除后方可防治这些疾病。
    3． 巨细胞瘤
    巨细胞瘤实质为一种界线性肿瘤，约有3%的病例可以出现恶变，可以出现“良性肺转移”。目前的治疗多以刮除植骨为主，刮除后辅以各类化学物质烧灼、冰冻治疗或填塞骨水泥等，但仍有一定数量的复发率。近来文献中记述局部复发率从9.1～40.8%，单纯的骨水泥充填周边部温度很少超过46℃，真正造成细胞热坏死的温度通常为50～60℃，另外，当肿瘤巨大，骨壳十分不完整时，与周围组织间有巨大缺损时，那些辅助性的方法应用困难。（fig12、13）作者应用微波高温方法治疗56例骨巨细胞瘤，近半数为复发后转来者。复发率仅5%，为文献中最低记录，不失为一种有效的方法。还有许多各种类型的良性肿瘤，治疗原则基本相同，关键是首次手术时应去除干净。
    三、 关于恶性肿瘤
    恶性肿瘤是骨肿瘤治疗中的重点和难点，此类肿瘤处理不当会造成可怕的后果（Fig14、15）。恶性肿瘤是一个全身性疾病，它的处理需要综合性治疗，以成骨肉瘤为例，人们都已经形成共识，当诊断确立之时，肺内已有目前的检测手段不能检测的亚临床转移灶，作者曾有一份某医院60年代至80年代初随访资料，61例截肢患者仅有数例存活。这说明成骨肉瘤的自然进程。所以，骨肉瘤的治疗不仅牵涉到肿瘤的局部控制（Local control），还牵涉到肿瘤的全身控制（system control）。而局部控制是达到全身控制的先决条件。近100年来的传统治疗都是以肢体离断（截肢）为主，只是近20余年来，保肢手术才普遍地开展起来，随着化疗等辅助疗法的进步，骨肉瘤的存活率在稳步地提高。以美国为例，从50年代的生存率20%左右到现在的70%以上。保肢手术并不是一个非常定型的成熟的手术，目前通用的保肢方法可概括为“截除+重建”即把荷瘤骨段及其周围的软组织包块一并切除，对于造成的巨大的骨缺损用各种方法进行重建，以恢复其连续性，应用最多的重建方法为人工金属假体置换术，其它尚有异体骨置换术，切下的肿瘤骨段灭活再植术等。这些方法各有其优缺点，尤其是后两种，邻近关节结构完全破坏，功能丧失殆尽。金属假体也存在松动问题，而且被分离的软组织向金属假体上附着的技术至今仍未成功。1998年秋在美国纽约召开了最新的一次世界保肢大会，大会主席Heahley在总结报告中写道，保肢手术依然是一种年轻的，正在发展中的技术。大家都在寻找使保留的肢体功能更好、复发率更低、并发症更少的方法，这是一项十分艰难的任务。十余年前，即有人试图把尸体骨置换和人工假体表面置换结合起来（composite allograft）但效果往往并非是两种方法优点的结合，有可能成为两种方法和缺点的集中，尸体骨不连或后期的疲劳骨折与关节功能改善不大并存。骨肿瘤专业尚需要对四肢或骨盆带、肩胛带的软组织肿瘤进行处理，这就需要医生有充分的经验既要保证有合适的外科界线，又要仅可能地保留重要的血管神经结构。有时巨大的软组织肿瘤可以与骨病灶相连，这是可用热疗的方法将骨与软组织包块结合处，先行烧灼，然后取除软组织瘤块，再将骨病灶进行灭活加固。作者已处理此类病变10余例，效果非常满意（Fig16、17）。本文作者于8年前开始使用“原位分离加高温灭活”的方法，取代“截除+重建”的模式，无论从肿瘤学效果和功能学效果来讲，均取得令人鼓舞的结果。尤其在难度较大的骨盆环部肿瘤的治疗更突显了它的优点。一个庞大的计划正在执行中，使之更加完善。此一技术已经得到国内及西方同行的相当重视。美国几家有名的医院已有意图和我们进行协作。
    四、关于辅助疗法：
    1．化学疗法：自从阿霉素、顺铂和MTX应用临床以来，骨肉瘤的存活率已经有了很大的提高。但是这一疗法对身体的整体状况有较大的损害（即所谓的副作用），而且有一定比例的肿瘤病人对化疗的抑瘤作用并不明显。更有甚者，病人通过连续几次化疗后病情急转直下，迅速出现多次转移。近年来，已克隆出了肿瘤细胞对抗癌药物的多重抗药基因。另外，昂贵的价格使中国患者很难负担得起手术前后多次反复的治疗方案。选择更加廉价有效、副作用低的抗癌药物依然是一个十分艰巨的任务。
    2．免疫疗法：免疫疗法将会成为21世纪非常有前途的辅助性治疗方法之一。它副作用小，对微小的肺内亚临床转移灶确有抑制和杀灭作用，免疫学的进展迅速，包括细胞融合瘤者，分子瘤苗，单链抗体以及许多更有效的免疫刺激剂均有较大的进展。但是它仍然是一种辅助疗法，对于瘤细胞负荷甚小的情况下，效果比较确切。所以应掌握使用时机，我们的经验是术后三天即开始使用，持续一个月。根据200多人次的调查，恶性肿瘤病人的T细胞均有Th1向Th2的漂移现象，所以使用一些适当的淋巴因子也是有较大帮助的措施。我们较有信心地预感到“高温加免疫”这一治疗体系将会日臻完善。
    3．放射疗法 主要用于恶性软组织肉瘤切除后的辅助疗法，对于某些特殊部位肿瘤无法施行手术者，可以作为一种缓解症状甚至控制肿瘤的方法。
    4．“饥饿”疗法：研究发现一个转移性病灶的形成必须有自己的供应血管的形成。如果在没有新生血管的情况下，转移灶的体积不可能超过1-2mm3，也不会形成临床可查见的实体肿瘤。如何抑制转移灶新生血管形成的过程，将是一个肿瘤治疗学上的里程碑。自从1998年3月3日纽约时报刊登了两个分子（angiostatien and endostatin）后，这一领域成为最为热门的研究课题之一。目前，美国已批准为Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的药物近20种之多，包括Suramin，Ag3340，Bay12-9566，Marimastat等，我们的实验室已投入了人力进行此项研究。
    五、关于活检
    关于活检的问题是目前争论最多的问题之一，人们逐渐地发现了它的许多的不利的后果，美国JBJS出专集讨论活检的问题，标题竞用到“活检的灾难性(hazard)后果”，编者按在结束语中写道“Before biopsy， think”。作者在临床实践中遇到了许多的病例，因活检造成了后续治疗的困难，有1例胫骨下端典型的成骨肉瘤，活检后造成局部软组织复发性包块，该处软组织本来甚少，灭活后尚需解决皮肤覆盖等问题（Fig18、19）。胫骨上端的恶性肿瘤最忌讳在胫前肌群内入路做活检，它的污染程度相当高，后续手术时必须切去较多的胫前肌群上方，灭活加固后尚需做带游离血管的覆盖（Fig20、21、22）。针刺活检也并非十分安全的措施，作者曾发现多例在针刺活检道形成尾巴状的瘤组织，镜检可见大量的恶性细胞（Fig23）作者认为活检应有富有经验的医生去做，切口要和后续的终极治疗统一考虑。如果手术适应症非常明显，仅可能只作术中冰冻，以确定良恶性病变即可。当然，术前使用化疗者需要有病理的依据，这一问题的解决也要统盘考虑，如果影像学，骨扫描及临床检查证据均强烈支持恶性肿瘤的诊断，没有必要为了化疗而特异地去做活检。总之，这是一个从法律上、医疗实践上予盾最多的问题之一。
    六、关于转诊制度的建立
    恶性骨肿瘤属于罕见性的疾病，据美国的统计资料，正规注册的骨科医生平均三年才遇到1例原发性恶性骨肿瘤（转移癌除外）。如果不是在骨肿瘤专科中心工作，很难积累起丰富的经验。作者发现许多缺乏骨肿瘤专业基本训练的人员对骨肿瘤作了十分错误的处理，后果令人十分痛心。恶性骨肿瘤的补救性手术（revision surgery）比起首次手术者难度大得多，效果差得多。一些未经过严格科学经检验证实的方法泛滥使用，十分不当，纯粹为了经济效益而去“争夺医疗市场”，更是不正常现象。作者遇到许多病例在不具备处理恶性骨肿瘤条件和经验的医疗单位内，贻误宝贵的时机，且化费不菲，最后才令其出院或令其转院。在英国政府管理的医疗机构中，只允许伦敦和明翰的两个中心治疗肿瘤。在美国，也是一些知名的医疗中心才设有骨肿瘤专科，作者衷心地希望在中国的混乱状况有所改进。使广大骨肿瘤患者能到大的医疗中心处理。可以免除许多不该发生的悲剧。
    对于恶性骨肿瘤的处理，疗效要得到不断的提高，关键在于早期诊断，及时处理。作者通常形容恶性骨肿瘤是一团在体内燃烧的火，要抓紧一切时机，毫无迟疑地尽量去扑灭它。肿瘤的生长以几何的比例在增长。推迟处理一个月治疗难度就会相距较大。离骨肿瘤的彻底解决还有漫长的路程要走，临床研究和基础研究要相辅相成，希望全国的同道们精诚协作，克服不健康的门户之见，勤奋工作，淡泊名利，使中国的骨肿瘤事业更健康地发展。
    中文摘要：与常见的癌症（如肺癌、胃癌、肝癌等）相比，肉瘤的发生率远为低下。一个骨科医生，如果不是工作在设有骨肿瘤专科的医院中，很难积累起足够的处理恶性骨肿瘤的经验。本文简要地讨论了治疗良恶性骨肿瘤的一些重要的原则，包括保肢手术方法、辅助疗法、活检及转诊制度的建立等。