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在大多数原发性骨癌的病例中,不能明确病因,但有些病例可能有遗传性。某些染色体异常和少数少见的与遗传相关的疾病与骨癌有关。过去癌多可能发生在骨折或感染的部位。暴露于特殊的致癌物下,如某种染料或涂料等化学物质,可能会增加患骨癌的危险性。高剂量的放射线和某些化学治疗药物,尤其是称做烷基化物的制剂,可能与某些种类的骨癌发生有关。
近年通过实验研究如Fujinaga曾用Harvey和Moloney的肉瘤病毒制成大量鼠骨肉瘤模型,Finkel曾用不同类型的同位素和病毒制成骨肉瘤动物模型,亦有人用放射性物质如镭、锶等制成骨肉瘤动物模型。这些致病因素已被许多学者确认。骨肿瘤发病年龄男性为15~24岁,女性为5~14岁,可能与不同性别骨的生长与内分泌发育的早晚和时间长短有关。