宫颈癌与乳头状瘤病毒

     宫颈癌是妇科恶性肿瘤中发病率高，危害最大的疾病.流行病学调查表明，宫颈癌可能是由多种性关系传播因素所触发.1966年Naib等用细胞学和组织病理学方法检查生殖器疱疹病毒感染者宫颈癌的发生率，结果比一般住院病人高4倍，首先观察到HSV-Ⅱ型病毒与宫颈癌间存在的关系.而后不少国内外学者致力于这方面的研究，获得了许多资料，并且认为HSV-Ⅱ型可能是宫颈癌发生的潜在致瘤因素.在宫颈癌病毒病因研究中，HSV-Ⅱ型受到不少研究者的重视，其根据在于:宫颈癌病人比对照组具有较高的HSV-Ⅱ型特异性抗原(AG4)的抗体，但是即便用最灵敏的方法，仍有部分宫颈癌病人血清呈阴性;HSV-Ⅱ型可诱发啮齿类动物宫颈和阴道产生肿瘤，并在体外转化仓鼠细胞;通过DNA-RNA原位分子杂交，在癌前期或恶性宫颈组织中，发现了HSV-Ⅱ型特异的mRNA，阳性率为35-67%;子宫切除后，HSV-Ⅱ型中和抗体保持低水平;1972年Frenkel等报道，在人宫颈组织中测出了HSV-Ⅱ型病毒的DNA;宫颈癌组织或癌前期细胞中测出HSV-Ⅱ型的抗原.上述资料显示了HSV-Ⅱ型与人类宫颈癌的关系，但是由于实验中仍有不少阴性结果的病人，特别是HSV-Ⅱ型病毒DNA的检测，除Frenkel等报道的阳性结果外，未能在宫颈活检样品中测出，即使应用灵敏的杂交技术，也未得阳性结果.因此对HSV-Ⅱ型是宫颈癌病毒病因的假说，需重新评价.动物乳头状瘤病毒与鳞状细胞癌的关系已经确定.长期以来，已知人类乳头状病毒(HPV)可引起人灯良性的肿瘤和疣，如生长在生殖器官附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在粘膜上的乳头状瘤.近年来许多实验资料显示，HPV在宫颈癌发生过程中可能起了更重要的作用。

　　Meiselo和Purola两个实验室分别报道了在宫颈癌病人的癌细胞中发现有乳头状瘤病毒颗粒和抗原，首先提出了HPV感染与宫颈细胞恶化的关系.HPV是一组不同病毒的总称，组成一个科，其病毒形态类似，但DNA限制性内切酶图谱各异，核壳体蛋白质的抗原性不同.1982年美国冷泉港会议报道，通过限制性内切酶图谱，鉴别了15种亚型.但也有文献报道已鉴别出51个亚型。人类宫颈感染乳头状瘤病毒后，多以非乳头湿疣形式出现，它和尖锐湿疣是同一性质的病变.宫颈非乳头湿疣有多种名称，如扁平湿疣(flat condyloma)、非湿疣性宫颈疣性病毒感染(noncondylomatous cervical warts virusinfection)、亚临床乳头状瘤病毒感染(subclinical papillomators virus infection)和非典型湿疣(atypical condyloma，下称湿疣).据估计每年约有7%的宫颈湿疣会发展成宫颈侵润癌.

　　根据现有的文献资料，HPV与宫颈癌关系的研究根据是:乳头状瘤病毒感染生殖道可潜伏在细胞内若干年，一旦机体免疫力降低，潜伏的病毒可恢复活动，从病毒感染到发生肿瘤的长期间隔，与在实验性肿瘤的作用引符合;文献上曾报道2例幼女外阴湿疣，最后发展为外阴癌;Reid在80例宫颈原位癌和侵袭癌中发现73例(91%)合并宫颈湿疣，而对照组仅12.5%显示有湿疣(P<0.001);用免疫过氧化酶技术，在46-60%宫颈湿疣和48%轻和度中度非典型增生细胞中查到HPV抗原;宫颈湿疣上皮细胞核内45.2%可以发现HPV病毒颗粒;宫颈癌细胞中检出HPV的DNA序列.应用核酸杂交方法在女性生殖器官肿瘤中测出HPVDNA，是提示HPV与宫颈癌发病关系的重要证据之一.McCance(1983)在50%以上的宫颈上皮内新生物病变(CIN)中检出HPV-6序列.最近在CIN或侵袭性宫颈癌病人的癌细胞中，发现80%发上有HPV-16基因组的同源序列，这种基因组序列，曾在德国病人20个样品中的12个和南美洲病人35个样品中的10个中检测到.新近在宫颈癌细胞中还发现有HPV-18序列[29].鉴于HPV亚临床感染与CIN共同存在，并在癌细胞中检出HPV基因序列，提示HPV可能是宫颈癌的致癌因素.有人推测其过程可能是:HPV感染首先引起良性增生，通过有同阶段营养不良细胞(koilocytic cell)、非典型间变，发展为原位癌，最后出现宫颈恶性肿瘤.

　　上述研究虽已表明HPV与宫颈癌的发生有密切关系，但由于HPV尚不能在组织培养的细胞内生长，因而无法在免疫学和流行病学方面得到更多资料.另外，在某些自然的或实验条件下，乳头状瘤病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向，然而对于大多数乳头状瘤，这种转化似乎需要其它辅助因子的存在.多数学者相信，宫颈癌的发生除需有HPV感染外，还需有癌启动作用的辅助因子的配合.已有资料显示紫外线，X射线、吸烟及化学物质对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤均有致突变及启动作用.Zur Hausen提出了HPV与HSV-Ⅱ型协同作用诱发宫颈亚性转化的假说:特异性乳头状瘤病毒感染正常细胞导致乳头状瘤细胞增生，在HSV-Ⅱ型感染的启动下，引起宫颈表皮内恶性转化的发生，最后导致侵润性癌.此假说尚等进一步的实验证明.

　　最后应该指出，目前尚缺乏HPV引起宫颈部的直接证据，有些学者仍然认为很难排除HPV是人类宫颈间变或癌患者细胞中“过客”病毒的可能性.因此提出用HPV疫苗免疫人群，如果发现这些人群中宫颈癌发病率降低，不仅进一步证明HPV感染与宫颈癌发生的关系，而且还有重要的预防价值。