肝癌治疗药物研究进展

    1、肝癌流行病学 
    肝癌亦称肝细胞癌，它是全球第三常见类型肿瘤，年致死者数超过62万人。至于肝癌发生原因，最近发表的一项由美国M. D. An-derson癌症中心完成的对其本中心收治患者的调查指出，24%肝癌源于丙型肝炎病毒感染，近10%源于乙型肝炎病毒感染，约41%和每日酗酒有关，另25%诱因不明。M. D. Anderson癌症中心的报告强调，至少50～60%的肝癌患者存在临床可以诊断的肝硬变现象。正因为此，尽管欧美国家现在肝癌发病率仍然不高，肝癌依其患者数计多属罕见病之列，但由于这些国家目前丙型肝炎流行率逐渐上升，而丙型肝炎及其所致肝硬变又是已知最主要的肝癌风险因子之一，故现已有欧美学者大声疾呼，今后5年欧美国家肝癌发病率会有实质性的提高。 

    与欧美国家相比，东南亚和次撒哈拉地区、包括我国和日本因乙型和丙型肝炎高度流行，肝癌发病率位居世界首列，年死于此疾患者数几占全球总死亡人数的50%左右。我国某些区域尚有嗜好烈酒风俗，加之有些地区就食(霉变谷物中含有强力肝癌致病物质黄曲毒霉素)和饮水不太卫生，所以预期国内肝癌发病率还将有所上升。有关统计报告表明，我国肝癌发病率较西方国家高10倍以上，关注并重视肝癌治疗药物研究进展对我国尤具十分现实和重要的社会和临床意义。 

    2、肝癌治疗现状 
    肝癌治疗是目前医药领域需予面对的强力挑战之一。由于肝癌发生时肝脏已经受到严重损害，故致具体治疗选择受到很大制约。现今肝癌治疗仍以手术切除为主，然从临床实践来看，包括进行术前化、放疗后能够施行完全肝癌切除手术患者比例不到肝癌总例数的10%。其余90%肝癌患者虽可接受放疗、包括射频或酒精消融及给予阿霉素(doxorubicin)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、顺铂(cisplatin)、α-干扰素(interferon alfa)等进行系统或肝动脉输注或栓塞化学疗法，然这些疗法不仅毒性严重，且通常也无明显疾病缓解或延命效果。肝癌迄今尚还处于一种严重缺乏有效治疗药物的尴尬境地，而实际上美国食品与药品管理局(FDA)和欧盟各国确亦没有正式批准过一个药物用于临床治疗肝癌。正由于肝癌缺乏有效控制方法，肝癌患者的预后极差。除可切除小型肝癌患者的5年存活率达到80～90%外，不能手术肝癌患者自症状发作后的平均存活时间只有3～4个月，而发展中国家全部肝癌病例的平均5年存活率仅为5%左右。 

    3、肝癌治疗药物市场趋势 
    肝癌治疗药物远未满足临床需求的事实同时也蕴含着此一市场的潜在巨大价值。为此，现在已有不少制药公司正在开发一些肝癌治疗药物，后者虽仍无治愈作用，然若它们最终能在临床上显现具有提高患者存活时间、甚或只有改善患者生活质量益处亦能获得商业成功。在这方面，Eli Lilly公司的吉西他宾(gemcitabine)业已成为一种商业开发成功模式。吉西他宾于1996年首次上市，用于治疗至今仍同样缺医少药的晚期胰腺癌。但吉西他宾治疗胰腺癌事实上并无存活率益处，其真正的市场卖点在于能够改善患者的生活质量、包括疼痛表现等关键指标。凭借这一特性，吉西他宾现已被用作进行性胰腺癌标准治疗药物，而其用于此适应症产生的世界销售额也自1996年时的0.64亿美元升至2002年时的3.90亿美元。目今肝癌治疗药物现状及其市场与当初胰腺癌情况颇为相似，所以Datamonitor公司最近已经指出，如在2005年前后出现正式获准肝癌治疗药物，其市场就将从2002年时的0.70亿美元猛增到2010年时的2.86亿美元以上，而最有可能率先上市的药物则有美国Eximias制药公司的诺拉曲特(nolatrexed dihydrochloride/Thymitaq)和美国Tularik有限公司的T-67等。 

    4、诺拉曲特研究进展 
    4.1 基本信息 
    诺拉曲特是目今唯一一个处于Ⅲ期临床研究阶段、因而最有希望首先获得批准的肝癌治疗药物。诺拉曲特原由美国Agouron公司设计和开发，后者一度曾与Roche公司合作进行用于肝癌和头颈部肿瘤等的Ⅱ/Ⅲ试验。但后来Roche公司因故退出合作，而Agouron公司又财力有限，这才于1999年1月将诺拉曲特用于治疗肿瘤适应症的全球权益转让给了Eximias制药公司。现Eximias制药公司正在世界范围内全力积极开发诺拉曲特，其中用于治疗结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和头颈部肿瘤研究已在美国、英国、加拿大、意大利和南非等国进入Ⅱ期试验，用于肝癌治疗则处于Ⅲ期研究阶段。Exi-mias制药公司已将肝癌列为诺拉曲特的首要欲获适应症，且诺拉曲特用于治疗不能切除肝癌用途也已在2002年5月获得了FDA的“快通道审批”资格。另，2001年11月，诺拉曲特用于肝癌治疗适应症还曾获得了FDA授予的“孤稀药物”地位。 

    4.2 结构特性 
    诺拉曲特属胸苷酸合成酶抑制剂，其化学名为2-氨基-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)-4(1H)-喹唑啉酮二盐酸盐，结构如下 

    胸苷酸合成酶因为体内胸苷酸前体唯一再生源，故在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用，是已知抗肿瘤药物的重要有效靶的之一。诺拉曲特是应用胸苷酸合成酶三维图象知识即X-射线晶体学及计算机辅助有效药物设计技术得到的一个小分子喹唑啉衍生物，其结构本身被设计可在胸苷酸合成酶中占有最大空间并能与胸苷酸合成酶的两个叶酸位置结合。诺拉曲特为水溶性物质，口服给药亦能迅速且几近完全地吸收。诺拉曲特呈亲脂性，这使其能够通过被动扩散进入细胞而不需某种细胞膜转运载体蛋白的帮助。由于载体蛋白转运过程受阻是肿瘤细胞耐药性发展机制之一，所以诺拉曲特可以被动扩散方式进入细胞具有重要临床含义，后者包括对耐药肿瘤潜在有效和不易发展耐药性潜力。诺拉曲特没有谷氨酸侧链，故它在细胞内不会发生聚谷氨酸化，而此有助于减少与这一代谢步骤相关的长期毒性。诺拉曲特已经体内、外研究证实是一强力直接胸苷酸合成酶抑制剂。 

    4.3 早期研究 
    在体内、外研究提示延长药物暴露可以提高活性之后，诺拉曲特给药方案已被确定为连续5天静脉输注。在此使用方法下，Ⅰ期试验经对32例患者每日给药96～1040mg/m2，结果发现诺拉曲特的最大耐受剂量是904mg/m2/日，剂量限制毒性为中性白细胞减少并伴临床显著血小板减少和粘膜炎。试验观察到用药期间胸苷酸合成酶可被持续抑制并致产生抗增殖、抗肿瘤活性，而其血液学毒性则与药物剂量及其血浆浓度密切相关。依据上述数据，诺拉曲特Ⅱ期试验给药方案被推荐为连续5天静脉输注800mg/m2/日。以该推荐方案进行Ⅱ期试验，临床已见诺拉曲特对头颈部鳞癌、肝癌、结肠直肠癌和胰腺癌等具有客观抗肿瘤响应，现有关后续研究仍在继续进行之中。 

    4.4 关键试验 
    就业已进行过的Ⅱ期试验数据来看，诺拉曲特对肝癌的治疗效果最为突出。在一项美国完成的Ⅱ期试验中，51例不能切除或已转移肝癌患者接受每21日连续5日24小时静脉输注诺拉曲特795mg/m2/日(合诺拉曲特二盐酸盐1000mg/m2/日)治疗。共有28例患者至少接受了两个疗程药物治疗，而对其中26例可评价例予于评价，结果发现有2例(8%)部分响应、2例获得明显足于允许施行治愈性手术切除的较小响应，另见14例(54%)患者病情达到稳定。全部受试者的总平均存活时间是7个月，而在接受过至少两个疗程药物治疗患者中的平均存活时间为10个月，其中1例术后随访37个月时仍无病存活。与现行最为常用阿霉素治疗病史对照，诺拉曲特在这项小型有效性研究中表现出的疗效要高50%以上。该试验还确认诺拉曲特耐受性良好，其主要副反应是轻至中度的口炎、恶心、不适感和皮疹，但这些副反应的持续时间较短。 

    受上述试验鼓舞并综合考虑市场因素，Eximias制药公司已决定将诺拉曲特的第一适应症开发目标定为不能切除肝癌并于2000年5月开始计划进行对照阿霉素的Ⅲ期临床试验。此试验名为“诺拉曲特对肝癌有效性”研究，其设计预案已在2000年8月获得FDA认可。按照这一预案，该关键研究为全球大规模、随机、双盲试验，它将在世界约66～85个临床中心进行，预计收治患者数不低于400人，试验目的则是证实诺拉曲特治疗不能切除肝癌到底能否提供优于阿霉素疗法的存活率益处。截止2002年11月，“诺拉曲特对肝癌有效性”研究注册患者数已超过预定人数的50%，而对已进行治疗140多例患者数据进行安全性分析亦表明诺拉曲特用药安全。为此，专为该试验而设立的一个独立“数据安全性监测委员会”已一致推荐可以继续进行此研究。研究计划于2003年底完成全部受试者注册，2004年上半年结束试验 

    并随即提出新药申请。若最终研究结果能够重现Ⅱ期试验发现，则诺拉曲特有望在2005年早期获得FDA批准，从而为一向沉寂的肝癌治疗药物市场注入蓬勃生机。诺拉曲特现也在进行其口服给药治疗肝癌的Ⅱ期临床试验，后者对它简化用药条件具有重要显著意义。 

    5、T-67研究进展 
    5.1 基本信息 
    T-67亦称T-138067或TI-138067，它是除诺拉曲特外又一个极具上市潜力的肝癌治疗药物。T-67由Tularik有限公司发现和开发，其化学名为2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧苯基)-苯磺胺酰。 
    T-67现正在美国和英国进行用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌和胶质瘤等的Ⅱ期试验，其中对不能切除肝癌一、二线治疗将于2003年早期进入甚为关键的Ⅱ/Ⅲ期研究阶段。 

    5.2 作用特点 
    T-67具有新颖化学结构，它为β-微管蛋白结合剂。微管作为细胞有丝分裂期间染色体分离所必需有丝分裂纺锤体的主要组份，其是由α和β-微管蛋白异二聚合而形成的一种线形聚合物。T-67属小分子化合物，它可选择性地与β-微管蛋白上的β1、β2和β4-同位型半胱氨酸发生共价结合，由此破坏微管聚合而使细胞不能分裂与增殖。T-67能够改变细胞形状，由此提示细胞骨架崩溃并显现出染色体倍性提高，最终导致细胞发生程序性死亡。T-67和微管蛋白的结合是不可逆的，这使其在临床前试验中显现出对已呈多药耐药性、包括耐紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)、阿霉素和放线菌素D(actinomycin D)等肿瘤细胞系亦具活性。T-67也已在无胸腺裸鼠中表现出，它对敏感和多药耐药人肿瘤异种皮移植株具有同等肿瘤生长抑制效力。T-67具有广谱抗肿瘤活性，并可透过血脑屏障。 

    5.3 肝癌研究 
    T-67在对肝癌Ⅰ期试验中即见有已经三种化疗方案治疗患者获得部分响应，且此响应患者有的已经持续1年以上。以每周静脉输注1次165mg/m2剂量方案给药，T-67在Ⅱ期研究中显现出较低副反应和血液学毒性发生率。其中一项对35例无化疗史不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验发现，有3例(9%)患者部分响应，另13例(37%)患者病情获得稳定。另一项对35例已经一种化疗方案治疗不能切除肝癌患者进行的Ⅱ期开放性试验亦发现，有1例患者部分响应和6例患者病情得到稳定。上述两项Ⅱ期试验还提示，T-67的最适给药方案为每周1次静脉输注250mg/m2。采用这一剂量方案，Tu-larik有限公司已着手组织一项计划包括750例无化疗史不能切除肝癌患者的Ⅱ/Ⅲ期研究。后者将在美国、欧洲和亚洲数十个临床中心进行，其目的则是比较T-67和每3周1次静脉输注阿霉素60mg/m2方案的疗效。T-67的这一Ⅱ/Ⅲ期试验设计预案已经获得FDA的认可，它将于2003年早期正式展开。Tularik有限公司还在同时开发一个T-67类似物T-607，后者早期研究也已显现对肝癌有效并现正在进行用于肝癌治疗的Ⅱ期试验。 

    6、结论与建议 
    肝癌为全球第三大肿瘤死因，其年世界新诊患者数超过100万人。肝癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，其患者自确诊后的平均6个月存活率不到50%，1年存活率为24%，5年存活率仅5%。肝癌预后如此之差，其发病率又与甚为流行的乙型和丙型肝炎病毒感染密切相关，而它现有治疗手段却极有限，迄今尚无正式获准有效治疗药物。鉴于我国实属肝癌高发区域，加之乙型和丙型肝炎病毒感染人群甚广，国内肝癌发病率仍有上升趋向，故关注并重视肝癌治疗药物的研究进展理应成为我国医药界义不容辞的工作内容之一。现行肝癌治疗药物以阿霉素和氟尿嘧啶等最为常用，但这些药物对肝癌、尤是不能切除肝癌患者的治疗有效率过低且无明显延命效果。相比之下，正在研究中的诺拉曲特和T-67已在早期试验中显现具有存活率益处并能改善有关症状，今后研究动向及其结果令人期盼。诺拉曲特和T-67很可能在2005和2006年分别获准上市。笔者肯望国内医药界对此两新药研究予与充分重视，而符合社会和临床需求药物的市场自然是不成问题的。诺拉曲特和T-67的社会和临床、市场价值非常明显。