肝癌复发转移治疗进展

    原发性肝细胞癌（HCC，简称肝癌）是常见恶性肿瘤之一，占我国恶性肿瘤死亡率第二位。手术切除后5年复发率54.1%~61.5%，近年来由于治疗方法的进步，复发、转移后再次治疗仍可达到缓解甚至根治，通过对肝癌复发转移相关因素的研究，提高对复发转移治疗的疗效成为近年来的研究热点。

    1． 复发、转移类型
    肝癌复发、转移分为肝内转移(Intrahepatic Metastasis, IM)、多中心发生(Multicentric Occurrence, MO)和肝外转移。根据组织学标准将IM定义为：复发肿瘤由中或低分化肝癌细胞组成，分化程度与原发肿瘤相同或低于原发癌。将MO定义为：（1）复发癌分化良好，与原发癌出现在不同肝段；（2）原发癌和复发癌均是高分化癌；（3）在复发癌周围有腺瘤样增生区域存在。肝癌根治性切除后近期（3年）肝内复发多为肝内转移(IM)，远期复发多是新生病灶即多中心发生(MO)，远期复发的预后优于近期复发。肝癌肝外转移最常见的部位是肺。

    2．治疗
    2．1 再次手术切除
    目前肝癌的根治性治疗方法只有部分肝切除和全肝切除、原位肝移植 (orthotopic liver transplantation，OLT)，后者主要用于治疗低复发、转移倾向的原发性肝癌。复发肝癌的再切除率为26.0%，再次切除术后3、5年生存率为82.8%和47.5%，亚临床期复发癌再切除5年生存率可高达59.3%， Matsuda发现MO再切除后1、3、5年生存率为100%, 69.7%, 和 58.1%,与原发癌治疗效果相当，而IM 再切除后1、3、5年生存率分别为57.1%, 14.3%, 和14.3%，对于可切除的复发癌再次切除的治疗效果优于其它治疗方法。

    2．2 经动脉局部治疗
    经动脉插管栓塞化疗(TACE)
    肝切除术前行TACE仅有5.4%病灶达到完全坏死，其余病灶内、外均可见增殖肿瘤细胞。比较TACE+肝切除组和对照组（肝切除组）P53蛋白表达量无统计学差异，而TACE组PCNA表达量明显高于对照组。作者认为，虽然肝切除术前行TACE 在不同程度上可导致肿瘤坏死，但是残存肿瘤细胞具有高增殖活性，增加术后复发转移几率。张智坚等分析了1725例肝癌患者的临床病理资料显示，肿瘤包膜完整、无肝硬化患者根治行手术后行TACE对提高无瘤生存率无帮助。除此两组外无论肿瘤直径是否超过5cm，有无子灶，是否有血管侵犯均应在术后行预防性TACE治疗。肝癌手术后对高危患者实行预防性TACE可以控制微小转移灶和多中心发生病灶的发展，从而改善预后、提高无瘤生存率、降低术后1年内的早期复发率。由于复发、转移性肝癌再次手术切除率低，TACE作为姑息治疗手段具有重要作用。随着诊断技术的提高，对肝切除术后患者进行随访过程中发现的肝内复发灶通常较小，对这类患者行TACE可以取得较好的疗效，1、3、5年生存率可达72-88%、38-48%和21-27% 。TACE在对大肝癌（Φ>5cm）和多灶肿瘤治疗方面具有独特的优势。

    经动脉同位素治疗
    由于肝周组织器官和癌旁的正常肝组织对射线的耐受力低，使得常规放疗在肝癌治疗中受到限制。三维适形技术和质子治疗虽然能取得较好疗效，但是由于技术和设备的限制，这些治疗方法尚难以推广。经动脉同位素治疗是一种靶向治疗(targeted therapy)，经动脉注射I131治疗小肝癌(φ<5cm)肿瘤的反应率为24%，治疗效果与TACE相当，但患者对治疗的耐受更好。治疗肝癌(φ2.5-2.9 cm)术后无严重并发症，3、5年生存率可达到86%和65%，复发率为43%。

    2．3 固化治疗
    射频消融( Radiofrequency Ablation, RFA)
    RFA是利用射频波（450-500kHz）震动电极周围组织产热(50-100℃)，使其凝固坏死[12]。目前常用的方法是B超引导下经皮穿刺射频消融，剖腹手术或腹腔镜手术中B超引导行RFA[13-15]。小肝癌(≤3.5cm)治疗后1，3，5年生存率可达89%，62%，33% [16]。多灶或伴有子灶形成的患者治疗后倾向远处转移，随着治疗设备和治疗技术的提高，RAF在治疗大肝癌方面有很大进展，但是治疗后肿瘤完全坏死率仍低于小肝癌，对f>3cm的病灶要做多针、多次治疗[17]。RFA治疗并发症发生率为8.4%，主要是胸膜渗出、胸腔、腹腔和胆道出血，沿治疗针道肿瘤种植发生率为12.5%[18]，目前尚无RFA作为外科辅助治疗的报道。

    激光治疗 (Laser Therpy)
    经腔隙激光热治疗(laser interstitial thermal therapy, LITT)最早由Bown於1983年首次描述，在MR引导下通过微小孔隙（Φ400μm）将红外激光（如Nd：YAG波长1064mm）导入病灶，通过热凝固作用破坏组织结构。治疗过程可全程在超声或MR监控下进行。大样本结果显示3月局部肿瘤控制率达98.1%[19]。激光治疗还可经皮、腹腔镜和手术中治疗，肿瘤完全坏死率可以达到82%(72/85)，治疗Child C级肝癌患者导致肝功能衰竭和死亡，如果严格筛选病例可以降低治疗风险。激光治疗的优势是可以在超声或MRI实时监控下观察治疗反应，但受到技术和设备的制约，目前提出的治疗适应症仍以小肝癌为主[20]。

    冷冻治疗
    冷冻治疗肝癌始于1980s，将肿瘤快速降温至深低温(-100℃)，使细胞间结冰，将细胞内水分吸出，导致细胞脱水，结构破坏。冷冻治疗可以在术中B超导引下或经皮穿刺MR导引，经腹腔镜进行[21-22]。在治疗肝癌方面有独特的优势：在治疗过程中可即刻观测冷冻效果；可治疗大肝癌（?gt;5cm）[23]；用于治疗临近重要血管的肿瘤而发生血栓几率很低。冷冻治疗的并发症主要有：出血、冷冻损伤周围器官、胸腔积液、脓肿形成、胆道狭窄或穿孔、动静脉畸形形成、肌红蛋白尿、血小板减少。

    超声聚焦治疗(focused ultrasound, FUS)
    MR引导的FUS是将高能超声换能器产生的高能声波按不同焦距严格按照肿瘤形态聚集，通过短时间（1-20秒）释放加热靶组织，使肿瘤组织变性坏死[24]。FUS的优点是完全无创、可以随意选择治疗部位和形态并且严格进行适形治疗。其缺点亦很明显，超声波不能穿透骨骼和气体，不能对胃肠道和肺部病灶进行治疗，在治疗肝外转移灶方面有局限性。

    化学固化
    经皮无水乙醇注射（PEI）可导致细胞脱水、蛋白质变性、小血管血栓形成而使肿瘤坏死，PEI可以在B超、CT引导下进行，也可以经腹腔镜进行无水乙醇注射(LEI) [25]。PEI适用於小肝癌（f<3cm），病灶数少于3个。腹水、血小板减少、凝血功能障碍被视为治疗禁忌症。对位于肝脏表面的肿瘤行PEI可能导致乙醇渗漏至腹腔，所以不宜对周边型肿瘤进行此项治疗。f <2cm肿瘤行PEI后完全坏死率近100%，治疗后生存率受肝功能状况影响。预后不良因素包括Child分级（C级）、肝硬化、肿瘤f>3cm、治疗前血清AFP>200ng/ml，多肿瘤结节[26]。日本进行的一项调生存期查显示，在治疗小肝癌(f <2cm)方面肝切除术(n=8010)优于PEI (n=4037) [27]。PEI治疗并发症主要是腹腔出血和肝功能衰竭，通常认为PEI不宜治疗大肝癌和多灶肝癌。由于乙酸能溶解脂质，萃取胶原，使纤维膨胀，促进分子间脂质交联分解增加了其致肿瘤坏死能力。但随机对照研究表明经皮乙酸注射（Percutaneous Acetic Acid Injection, PAI）治疗小肝癌（f<3cm）疗效差并不优于PEI [28]。

    联合治疗
    固化治疗的共同优点是治疗禁忌症、治疗并发症少，多数文献报道这些治疗方法对小肝癌、不能切除的肝脏肿瘤疗效较好，但对大肝癌的疗效欠佳。由于小肝癌的手术切除率高，治疗效果优于其它方法，使得上述治疗在原发性肝癌和复发、转移癌的治疗上处于辅助治疗地位。针对局部治疗对大肝癌疗效欠佳的问题，联合治疗提供了可行的治疗方案。TACE后行PEI治疗可防止肿瘤侧枝循环建立，与多次TACE相比可降低肿瘤对细胞毒性化疗药物产生耐药，降低继发肝损害所导致的治疗效果降低[29]。局部热固化治疗(RFA、LITT)前行肝动脉栓塞可以减少局部血流，从而降低血流的冷却作用对热固化治疗的影响。Rossi报道TAE+RAF治疗大肝癌(3.5-8.5cm)完全坏死率达90%，无治疗并发症，1年生存率达87%[30]。其他联合治疗方案还包括：ACE+RAF、TACE+微波固化(MCT)、TACE+激光热固化治疗，疗效均有不同程度提高[31-33]。

    2．4 免疫预防
    肿瘤疫苗
    免疫治疗也是预防肝癌复发的有效方法之一。一种由自体肝癌组织碎片、装有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的生物分解微粒胶囊、IL-2和结核菌素（佐剂）组成的肿瘤疫苗已进入Ⅰ、Ⅱ临床试验。接种疫苗后发生迟发型高敏反应（DTH）的患者复发时间迟于DTH阴性和未接种疫苗的对照组患者。作者认为该疫苗可引起宿主抗肿瘤免疫，使肝癌复发时间推迟。现在尚无证据说明此疫苗能否抑制由于多中心发生所造成的肝癌复发[34]。肿瘤抗原激活的树突状细胞（DC）在肝癌术后患者体内诱导的抗肿瘤免疫可能与DC在体内诱导静止状态的T淋巴细胞增殖分化为细胞毒性T细胞（CTL），启动宿主免疫系统产生抗肿瘤免疫反应，杀伤外周血中肿瘤细胞剂微小复发和转移灶有关，从而降低复发、转移率[35]。用细胞融合技术制备的DC与肝癌细胞的融合细胞疫苗可诱导小鼠肝癌模型的抗肿瘤免疫作用，抑制肿瘤生长。DC瘤苗作为辅助治疗用于肝癌切除后患者，可以降低治疗组的复发率，但用于治疗无法切除的肝癌的疗效尚不满意[36-38]。

    干扰素(INF)
    INF是一组细胞因子，最初用于刺激宿主抗病毒反应。INF-α通过与特异性细胞膜受体(Ⅰ型INF受体)结合激活受体相关酪氨酸激酶(Jak1和Tyk2)，进而通过酪氨酸磷酸化酶激活转录因子(STAT1和STAT2)，随后STAT1-2异二聚体易位进入细胞核，调节基因表达，INF受体主要在慢性肝炎和肝癌细胞表达[39]。干扰素有抑制肝细胞增殖活性，增强NK细胞活性、抗血管生成的作用。HCV阳性肝癌患者手术后辅助INF-α治疗可以降低术后复发率，提高累计生存率，对照组和治疗组1、3、4、5年肝内复发率分别为9%：6%，27%：11%，63%：18%，82%：28%。作者认为干扰素可以抑制肝炎病毒活性、降低肝癌多中心发生，但是INF-α对进展期肝癌的对治疗效果不佳[40-42]。

    3． 阻止转移复发的发展方向
    3．1 基因治疗
    在过去几年中基因治疗肝癌已经进入I、II期临床试验阶段，靶点包括p53基因、药物敏感性基因，自杀基因、免疫基因等。虽然治疗效果不理想，目前只能作为辅助手段与放疗、化疗、手术治疗联合使用，但是基因治疗有患者耐受良好、毒性小等优点，是具有发展前途的另一种治疗手段[43]。由于肝癌转移复发原因尚不完全清楚，涉及多基因突变，多阶段发生，目前基因治疗难以从根本阻断其发生、发展。基因治疗存在靶点单一，引入反义基因可能致突变或致癌等缺陷，仍是今后研究需要解决的问题。

    3．2 化学预防（Chemoprevention）
    通过对肝癌发病机理的研究，Okuno提出了化学预防肝癌复发的概念[44]：肝癌多发生于具有肝炎、肝硬化等肝病背景的患者，通过药物抑制肝细胞炎症坏死，诱导恶性克隆凋亡，抑制缓解肝纤维化可以预防或降低肝癌复发风险。 Herold发现非环型视黄醛能抑制肝切除术后肿瘤复发，三苯氧胺（TAM）亦能诱导肿瘤细胞凋亡。体外试验表明TAM、9-顺式视黄醛（CRA）有诱导肝癌细胞凋亡作用，抑制或减缓肝癌切除术后的复发和转移[45]。肝癌患者存在环氧化物酶-2（COX-2）过表达，在有肝硬变的无瘤肝组织和分化良好的肿瘤组织内尤为突出。选择性COX-2抑制剂NS-398和拟非甾体类抗炎药舒林酸(Sulindac)在体外均能抑制肝癌细胞系的生长，此结果预示COX-2抑制剂可用于肝癌切除术后的化学预防，降低肝癌切除术后复发[46]。非环型视黄醛（acyclic retinoids）通过克隆耗竭(clonal deletion)作用清除临床不能发现的微小恶性克隆（minute malignant clones）[47]，其分子机制可能是视黄醛通过组织谷氨酰胺转移酶诱导恶性克隆分化、凋亡。口服人工合成的非环型视黄醛可清除表达AFP-L3(lectin-reactive alpha-fetoprotein)的恶性细胞克隆[48]，使合并肝硬化的肝癌患者的血清AFP-L3转阴，继而抑制治疗后的肝癌复发。由于肝癌患者多合并有肝炎、肝硬化，针对肝纤维化的抗纤维化因子HOE 077、TJ-9可以降低肝癌发生危险，也可用作肝癌切除术后复发的化学预防[56]。

    3．3抗新生血管治疗
    抗血管形成药物可以通过抑制内皮细胞降解周围基质；抑制内皮细胞增殖；抑制血管形成因子作用和针对新生血管进行导向治疗抑制肿瘤新生血管形成，抗肿瘤增殖。目前抗血管生成药物主要用于动物试验和临床前研究，尚未进入临床应用[60]。

    肝癌转移复发涉及多种因素，肝外转移仍以手术切除为首选，不能手术患者多预后不良。目前研究重点仍是肝内复发、转移，但无法对二者进行严格区分，手术切除仍被认为是首选方案，综合治疗、联合治疗可以提高疗效，总体治疗效果难令人满意。通过免疫预防和化学预防降低其发生率，抗血管治疗减缓复发转移灶的生长速度，延长患者治疗后生存期可望有所突破。