肝癌治疗

    手术治疗
    手术切除仍是目前根治原发性肝癌的最好方法，凡有手术指征者均应不失时机争取手术切除。普查发现血清AFP浓度持续升高并得到定位诊断者，应及时进行手术探查。手术适应症为：①诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者；②肝功能代偿良好，PT不低于正常的50%，血清总蛋白在60g/L左右，白蛋白在30g/L以上，血清总胆红素不超过34μmol/L，无腹水或远处转移者；③心肺 和肾功能良好，能耐受手术者；④体检时B超诊断为小肝癌者；⑤术后复发，病变局限于肝的一侧者；⑥经肝动脉栓塞化疗或肝动脉结扎、插管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者。

    严重肝硬化者不能作肝叶切除。肝切除量在肝功能正常患者不超过70%，中度肝硬化者不超过50% ，或仅能做右半肝切除。据国内资料，即使是小肝癌根治切除，术后5年复发率也达43.5%，因此术后易加强综合治疗与随访。近年对小肝癌采取局部切除代替肝叶切除，使多数合并肝硬化者能耐受手术。对术后复发或有转移灶的患者要积极进行再手术，对大肝癌可采取二步切除术。这些措施为提高切除率，延长生存期起了重要作用。 如剖腹探查发现肿瘤已不适于切除，术中可考虑做肝动脉插管进行局部化学药物灌注治疗，效果优于全身治疗；还可考虑作肝血流阻断术（即肝动脉结扎或门静脉分支结扎）以减少肝癌的血液供应，手术结扎肝动脉加插管化疗效果较好，有时可获得缩小肿瘤和延长生命的近期效果，并使部分患者获得第二步手术切除的机会。

    近年来发现在冰冻与解冻过程中，组织细胞可以遭到破坏，并且研究证明肿瘤细胞比正常对冷冻更为敏感。根据这一机制，在恶性肿瘤治疗上开展了冷冻疗法。主要适应于难以切除的中晚期肝癌或不适于切除的复发性肝癌或转移性肝癌、无黄疸或明显腹水的患者。一般主张肿瘤内温度需要达到-40～-50℃肿瘤细胞才能坏死。为此冷冻探头的温度必须保持在-160℃以下，才能合乎上述要求。冷冻的方法以快速冷冻慢速融冻的方法对肿瘤的破坏作用最大，多次重复冷冻比一次冷冻效果为好。

    使用液氮进行冷冻15分钟可产生80～90% 的最大冷冻效应。另外，对于血运丰富的肿瘤亦可先阻断肿瘤的血运，然后再进行冷冻。冷冻疗法需要注意的是，在冷冻肿瘤的同时，一定要保护好周围脏器和组织，防止造成冷冻。正常要求的冷冻范围为距肿瘤近缘2cm。国内上海中山医院肝癌研究所自1973～1996年用局部冷冻疗法治疗肝癌235例，冷冻治疗后5年生存率为39.8%。其中小肝癌冷冻治疗（N=80）后5年生存率为55.4%，其疗效较手术切除组略差。

    激光对人体的生物学作用与很多因素如光束的强度、波长、组织吸收光束的特点及反应等，均有密切的关系。以激光的强度即能量密度为例，当强度<4时，所起的是生物刺激作用，不仅不能治疗肿瘤，反可刺激肿瘤生长。相反强度>4时，则产生生物抑制作用。当激光强度达到400时，产生的不仅是光疗作用，同时还有组织加热作用，通过热效应使组织凝固。如激光强度达到4000时，由于组织内的高热，可使细胞坏死，最后气化。现在常用的是钕釔铝（Nd:YAG）石榴石激光。Nd:YAG既有一定的止血作用，又有一定的切割作用，另外由于它由较强的穿透力，因而适用于恶性肿瘤手术，但对组织有一定的损害作用。国内上海中山医院1980年开始采用高功率Nd:YAG连续激光治疗对直径0.5～3.0cm的癌结节，采用激光散焦气化并用的方法直接将其消灭；对直径4～6cm的癌块，采用激光切割与气化并用的方法；对巨大的癌肿采用激光聚焦方法切割肝脏，做肝叶或半肝切除，同时用散焦气化方法，对肝断面渗血进行止血。同济医院1997年研制成功接触式人工蓝宝石激光刀头，用Nd:YAG激光行肝切除，证明其切除肝效果优于非接触式光纤刀头，另外止血效果好，组织损伤轻微。

    局部高温疗法
    20世纪80年代初国外开始在临床应用高温疗法治疗恶性肿瘤。因为肿瘤细胞对于热的耐受性不如正常组织细胞，原因是肿瘤内新生的异常血管组织结构有缺欠，又兼肿瘤内毛细血管容量比正常组织内的少，因而当肿瘤加热时，肿瘤内血管不能随肿瘤内温度升高通过增加血流加以调节，失去了散热的功能。实验证明肿瘤内温度达到42 ℃时，肿瘤细胞的变性达到不可逆，升至45℃时，在电镜下肿瘤细胞完全坏死、溶解。局部高温疗法不仅可以使肿瘤细胞变性、破坏，而且还可以增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，国外多将此疗法与放疗或化疗同时结合起来联合应用。

    1. 微波组织凝固技术（MTC） 微波转变成热能，是从组织内部加温，热不向外扩散，加热效果好，另外不产生炭化。利用微波电极加热肿瘤组织达50℃以上，形成坏死区，常可使直径<2cm的肝癌达到完全坏死，也可采用多针穿刺、多点组合辐射治疗>3cm的肿瘤，可提高疗效。
    2. 射频（RF）消融 利用射频电极发出的射频电流使细胞和组织脱水、离子振荡而产生70～110℃的高热，使肿瘤组织凝固性坏死，是近年发展起来的一种肝肿瘤局部治疗方法，初步应用对原发性和继发性肝癌较好，并发症较少，近年在国外推广使用较快，主要用于治疗直径≤3cm的肝癌，治疗后肿瘤坏死率可达90%以上。一般在B超引导下进行，也可在腹腔镜下、剖腹操作下进行。国内胡大荣等在B超引导下应用RF治疗78例原发性肝癌后认为，RF是一种安全有效的非手术方法。
    3. 高功率聚焦超声治疗 系用一种研制成功的同时具有寺庙、调节温度及聚焦等多功能的超声波装置来进行加热的方法。从体内对深12cm、直径15cm的深部肿瘤进行加温，在短时间内温度升高到80～120℃，直接杀死肿瘤细胞。但治疗需多次进行，常需切除部分肋骨。

    直流电疗法
    直流电疗法又称为电化学疗法（ECT），治疗恶性肿瘤时间较短。其治疗恶性肿瘤的机制是肿瘤内插上若干电极直接通直流电后，通过直流电的电力作用，使肿瘤细胞赖以生长的内环境发生改变，产生促使肿瘤细胞破坏的电化学、电生理反应；阳极附近Ph值极度降低，使肿瘤细胞脱水，周围血管收缩，微血栓广泛形成；阴极附近Ph 值极度升高，肿瘤细胞呈水肿状态，周围间质水肿，压迫毛细血管，出现血管阻塞，肿瘤血被破坏。通过上述一系列改变，促使肿瘤细胞代谢紊乱，造成肿瘤内部及外部环境改变，以致肿瘤细胞最后被分解、破坏、死亡。实验及临床观察证实电流10—20mA，通电60分钟，在电极周围可产生直接2—3cm的肿瘤坏死区。1987年中日友好医院报告用此种疗法治疗恶性肿瘤216例，其中包括肝癌15例，全组总的肿瘤消失率为77.6%。治疗结果认为直流电疗法使用于体表肿瘤，且肿瘤直径以不超过6cm为好。1998年中国医大附属一院报道用直流电治疗6例直径大于10cm的肝癌，近期疗效较好。1996年广西壮族自治区人民医院用同法治疗中晚期肝癌29例，有效率为73.7%，大部分病人症状减轻，肿瘤缩小，B超和CT检查肿瘤内出现光斑和组织液化。

    无水酒精注射疗法（PEI）
    PEI是在B超引导下或手术中间直视下，将99.5%的无水酒精直接注入肝癌组织内，使癌组织产生凝固性坏死，属于一种化学性治疗肝癌的方法。此种治疗方法违日本学者杉浦信之首创，1983年他首先报道了在B超引导下经皮经肝穿刺，将无水酒精注入肝癌瘤体内，治疗小肝癌。注药3日后，70%的肿瘤组织可产生凝固性坏死。PEI对小肝癌可使肿瘤明显缩小，甚至可以达到肿瘤根治的程度，对晚期肝癌可以控制肿瘤生长的速度，延长病人的生存期。目前已被推荐为治疗伴有肝硬化肝功能不良的小肝癌的主要治疗方法之一。对直径≤3cm的小肝癌，3年生存率高达87%，5年生存率可达30—50%，接近手术切除的效果。国内将此方法引进后多用于难以手术切除的中晚期肝癌或不适再手术的复发性肝癌。

    治疗方法为先用普通B超探头进行肝区扫描，了解肿瘤的大小鱼部位，在预定穿刺部位用2%利多卡因局部麻醉后，换上穿刺导向超声探头，用21～22G细针，在超声导向下插入肿瘤，注入99.5%的无水酒精。注入量视肿瘤的大小而定，最少1ml，最多达100ml。一般1次平均10～30ml 。无水酒精注入后，在B超监视屏上，可见肿瘤内很快呈强回声改变。当药物注完开始拔针时，边拔针，边有原针内注入2%利多卡因5ml，防止拔针时酒精外溢所引起的局部疼痛。

    但PEI对于组织质地较硬、存在纤维间隔或瘤体内压力增高的肝癌，则由于乙醇难以完全浸润，部分乙醇可溢出瘤外损害肝脏而效果欠佳。对于大肝癌，因常有肿瘤包膜浸润或血管侵犯，故PEI常与其他疗法（肝动脉化疗栓塞等）联合应用。

    方射治疗
    HCC对放射治疗不甚敏感，而临近肝的器官却易受放射损害，因此过去的治疗效果常不够满意。近年来由于定位方法的改进，常用放射能源为60Co和直线加速器，技术上采用局部或半肝移动条野照射，一些病灶较为局限、肝功能较好的早期病例，如能耐受40Gy(4000rad)以上的放射剂量，疗效可显著提高。目前趋向于用放射治疗合并化疗，如同时结合中药或其他支持疗法，效果更好。主要适应症为：①肿瘤较局限，在10cm×10cm以内，有根治可能者；②肿瘤较大或肝内累及较广者，亦有一定姑息治疗价值；③病人无黄疸、腹水，肝硬化不重，无脾功能亢进或食管静脉曲张。禁忌症为：①全身情况较差；②肝硬化明显，肝功能受损严重；③有黄疸、腹水及广泛转移；④并发肝昏迷、消化道出血。

    放射源一般采用加速器、60Co或深部X线，放射方式包括内放射源两种，多采用的为外放射，外放射使肝区达到总量40～60Gy(4000～6000rad)，放射范围一般多采用肝脏局部放疗，可减少肝功能的损害，很少采用全肝照射，如病变范围较广需要照射时，近年来多采用移动条的方法来进行，即将预定照射的肝区分成2cm或2.5cm宽的若干条，每条照满4次，多次轮流照完后，总照射量达40Gy。放射总量在30Gy以下，一般认为不会引起肝脏的放射性损害，但如在35Gy以上，即有可能产生。肝脏的放射性损伤表现为：在放疗后1～6个月内，肝脏迅速肿大；出现黄疸、腹水；ALP升高；肝活检组织有放射性损伤改变。放射总量达45Gy时，胃肠均可遭到不同程度损伤，肾脏更易受到放湫运鹕耍??周内给予20Gy时肾脏可以耐受，超过此量时亦易被损害。

    近年来放射性核素微球经肝动脉灌注，到达肿瘤组织内定向的内照射已开始用于临床治疗，主要有90Y玻璃微球、32P玻璃微球和131I明胶微球，临床应用显示具有一定的疗效。

    化学抗肿瘤药物治疗
    现已证明，除阿霉素、顺铂、替加氟等少数对肝癌优明确效果的药物外，其他单一药物的全身治疗大多无效。联合应用多种药物作全身治疗的方法也已基本被否定。近年开展的肝动脉栓塞化疗可明显提高肝癌患者的3年生存率，已成为肝癌非手术治疗法中的首选方法。主要适用于以右叶为主活多发病灶，以及术后复发尔无法手术切除的肝癌。但以下情况为禁忌证：①严重的肝功能障碍和肝细胞性黄疸；②大量腹水伴少尿；③明显的肝功能不全；④严重的凝血机制障碍和出血倾向；⑤重度高血压、冠心病、心功能不全；⑥肿瘤体积超过肝脏的70%；⑦终末期患者。

    TACE的主要步骤是经皮穿刺股动脉，在X线透视下将导管插至肝固有动脉或其分支，注射抗肿瘤药或栓塞剂。常用栓塞剂有明胶海绵碎片和碘化油。碘化油能栓塞0.05mm口径血管，甚至可填塞肝血窦，发挥持久阻断血流的作用。现在多采用“三联”，即常用表阿霉素10～20mg加入5～10ml碘化油中，缓慢经导管注入，在推注表阿霉素10～20mg、顺铂100～200mg、5-Ful～1.5g，或再加入丝裂霉素10～20mg的“四联”疗法。如果肝功能为Child B级，施行TACE应慎重，用药量为上述的1/3～2/3。一般每4～6周重复1次，经2～5次治疗，许多肝癌明显缩小，可进行手术切除。

    中医治疗
    目前临床上所见到的肝癌多半属于中晚期已失去手术根治机会，而各种非手术疗法中又难以找到效果十分确切的疗法，尤其有些非手术疗法如化疗、放疗又常需要中医中药以减少副作用，提高疗效，因而当前在国内无论从病人主观要求或客观治疗实际需要出发，中医中药在治疗肝癌上，均占有一定地位。据国内有的大组合资料统计，在Ⅱ与Ⅲ期肝癌病人中，中医中药的疗效与周身化疗的疗效相似，或尚稍较其优越。中药与化疗、放疗和用时，以扶正、健脾、滋阴为主，可改善症状，调动机体免疫功能，减少副反应，从而提高疗效。适应症有：①作为手术、放疗或化疗的辅助治疗；②肝功能有明显损害的肝癌病人，可先用中医中药治疗，待肝功能改善后根据情况再采取其他治疗；③癌灶较小但弥漫全肝且肝硬化明显者，有时可收到一定疗效；④癌块较大，肝硬化明显不适于其他疗法者，但此种病人多半疗效较差。多采用辩证施治、攻补兼施的方法，治则为活血化淤、软坚散结、清热解毒等。

    生物治疗
    是指现代生物技术在肿瘤治疗中的应用，是肿瘤治疗的第四种模式。主要包括：①免疫治疗；②基因治疗；③干细胞移植；④诱导调亡及分化治疗；⑤抑制血管生成治疗；⑥激素治疗等。目前研究最多的就是免疫治疗。

    许多研究表明癌肿的发生与机体的免疫功能低下有关，因而近年来实验及临床研究均致力于调节或提高人体的免疫功能，以便达到抑制肿瘤细胞生长的目的，此即当前临床上所进行的所谓恶性肿瘤免疫治疗。

    恶性肿瘤的免疫治疗分主动免疫、被动免疫与过继免疫三种。
    （一）肝癌的主动免疫治疗　　
    非特异性主动免疫治疗主要用卡介苗、短小棒状杆菌、胸腺肽等药物非特异性地激活巨噬细胞和T淋巴细胞、活化K细胞和NK细胞、诱导T细胞亚群成熟，刺激B细胞增生，促进IgM、IgG抗体的合成，增加抗原抗体的亲和力，改善机体的免疫状态。
    （二）肝癌的被动免疫治疗主要是指单克隆抗体及耦联物的导向治疗，由于还存在许多问题，目前临床很少应用。
    （三）过继性被动免疫治疗　　指通过给病人输入具有抗肿瘤活性的免疫因子来治疗恶性肿瘤的方法。主要用转移因子（TF）、r-干扰素（r-IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素2（IL-2）、免疫核糖核酸（IRNA）、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等药物来使T细胞成为志敏的淋巴细胞或使原已非致敏的淋巴细胞再重新成为致敏的淋巴细胞，在体内起传递细胞免疫信息作用，或直接对肿瘤细胞有杀伤作用。近年来探索的基因治疗为肝癌的治疗提供了新的治疗方法。

    综合治疗
    临床上常见的中晚期肝癌由于已失去手术切除的机会，其治疗难度较大，任何一种非手术疗法的疗效均不如几种疗法综合运用为好。综合治疗目前已成为治疗中晚期肝癌主要的治疗原则和方法，并已显示出它的优越性。

    （一）中晚期肝癌多模式综合治疗
    1. 术中癌块高温疗法或冷冻疗法，术后并用B超导向下经皮经肝瘤的无水酒精注射疗法及全身免疫疗法。
    2. 术中癌块高温疗法或冷冻疗法，同时肝动脉植入输液器后局部化疗并全身免疫疗法。
    3. 对难以切除的大肝癌在经过介入放射学方法行肝动脉栓塞后，肿瘤明显缩小并估计可以手术切除时，采取二步切除法进行肝癌切除术，实际是肝血流阻断术与手术切除术综合治疗的应用。
    4. 大肝癌在手术切除后，为防止早期癌的复发，有时采取肝动脉栓塞术巩固疗效，实际是手术切除与术后肝血流阻断术的综合运用。
    5. 对不适于手术的中晚期肝癌采取介入放射疗法肝动脉栓塞、化疗，同时加用全身免疫治疗及中医中药治疗。
    6. 放疗或化疗与局部高温疗法的综合治疗，由于局部高温疗法能提高病人对放疗或化疗的敏感性，因而这种综合疗法目前在国外盛行，并在国内引起重视，开始采用。
    7. 放疗或化疗与中医中药的综合治疗。中医中药即能减轻放疗或化疗的副反应，又能提高机体免疫力，因此这种综合疗法也是常被采用的一种模式。

    其中的3、4是肝癌外科综合治疗上的两个重要组合。
    （二）复发性肝癌多模式综合治疗
    1. 手术切除同时肝动脉植入输液器术后局部化疗及局部或全身免疫疗法。
    2. 肝癌癌块局部高温疗法或冷冻疗法加肝动脉植入输液器术后局部化疗及局部或全身免疫疗法。
    3. 在B超导向下经皮经肝瘤内无水酒精注射，并用全身免疫疗法。
    4. 肝动脉栓塞化疗并用全身免疫治疗及中医中药治疗。