什么叫原发性肝癌

    原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是我国常见恶性肿瘤之一死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第3位.我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45%。由于依靠血清甲胎蛋白(AFP)检测结合超声显像对高危人群的监测使肝癌在亚临床阶段即可和出诊断，早期切除的远期效果尤为显著。加之积极综合治疗已便肝癌的五年生存率有了显著提高。本病可发生于任何年龄，以40～49岁最多男女之比为2～5∶1。

    原发性肝癌发病原因：

    迄今尚不清楚根据高发区流行病学调查以下因素可能与肝癌流行有关

    HCC的病因和发病机制尚未确定可能与多种因素的综合作用有关在世界任何地区都同样发现任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中起着重要的作用流行病学和实验研究均表明病毒性肝炎与原发性肝癌的发生有着特定的关系目前比较明确的与肝癌有关系的病毒性肝炎有乙型丙型和丁型3种其中以乙型肝炎与肝癌关系最为密切近年HBsAg阴性肝癌数增加与丙型肝炎有关而前苏联则以丁型为多我国肝癌患者中约90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景其他危险因素包括酒精性肝硬化肝腺瘤长期摄入黄曲霉素其他类型的慢性活动性肝炎Wilson病酪氨酸血症和糖原累积病近年来研究着重于乙型丙型肝炎病毒黄曲霉毒素B1和其他化学致癌物质

    1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴发HCCHCC常发生于肝硬化的基础上世界范围内大约70%的原发性肝癌发生于肝硬化基础上英国报告肝癌患者合并肝硬化的发生率为68%～74%日本约占70%死于肝硬化的患者尸检原发性肝癌的检出率为12%至25%以上我国1949～1979年500例尸检肝癌的肝硬化合并率为84.6%第二军医大学报告1102例手术切除的肝癌中合并肝硬化者占85.2%且全部为肝细胞癌胆管细胞癌均无肝硬化并不是所有类型的肝硬化患者都具有同样的肝癌发生率肝癌多发生于乙型肝炎丙型肝炎的结节性肝硬化而胆汁性血吸虫性酒精性淤血性肝硬化较少合并肝癌国外报道死于原发性胆汁性肝硬化的患者尸检肝癌为3%而死于HBsAg阳性的慢性活动性肝炎肝硬化的患者尸检肝癌为40%以上国内334例结节型肝硬化尸检材料中肝癌发现率为55.9%早期的报道肝癌合并肝硬化以大结节型为主占73.6%而第二军医大学对20世纪80年代以来手术切除的1000例肝癌标本的研究显示肝硬化合并率为68%并以小结节型肝硬化为主占54.4%混合型肝硬化占29.3%大结节型肝硬化仅占16.3%提示随着对肝炎诊治水平的提高轻型肝炎较重型肝炎更为多见前者以形成小结节肝硬化为主

    化学致癌物质的动物实验研究显示再生结节是肝细胞向癌肿转变的促进因子酒精性肝硬化多属小结节性在戒酒后小结节渐转变为大结节癌变率亦随着提高支持了以上论点其他原因所致的肝硬化如原发性胆汁性肝硬化α1抗胰蛋白酶缺乏症肝豆状核变性血色病及Budd-Chiari综合征自身免疫性慢性活动性肝炎均可并发HCC肝硬化癌变的机制目前有两种解释：第一种解释是肝硬化本身就是一种癌前疾病在没有其他因素情况下从增生间变导致癌的形成;第二种解释是肝硬化时肝细胞快速的转换率使得这些细胞对环境的致癌因子更加敏感即致癌因子可引起肝细胞的损伤在损伤修复之前发生DNA复制从而产生永久改变的异常细胞

    资料显示约有32%的肝癌并不合并肝硬化但即使在无肝硬化肝癌中HBsAg阳性率也高达75.3%提示慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段直接导致肝癌的发生HBV或HCV感染所致肝细胞损害和再生结节形成是肝硬化肝癌发生的基础当HBV感染宿主肝细胞后以基因整合形式存在的为主并不造成肝细胞的坏死和增生则可能在相对短的时间内不发生肝硬化而直接导致肝癌

    2.乙型肝炎病毒 原发性肝癌患者中约有1/3曾有慢性肝炎史流行病学调查发现HCC高发区人群HBsAg阳性率较低发区为高而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒标志物的阳性率高达90%显著高于健康人群HCC发生率与HBV携带状态的流行之间存在着正相关关系而且还存在着地理上的密切关系

    (1)HBV与HCC的相关性可从以下几点来阐明：

    ①HCC与HBsAg携带者的发生率相平行：原发性肝癌高发的地区同时也是HBsAg携带率较高的地区而肝癌低发区的自然人群中HBsAg的携带率则较低我国人群中HBsAg的携带率大约为10%全国有1.2亿HBV携带者每年尚有约100万新生儿因其母亲为携带者而感染HBV而在肝癌低发的欧美大洋洲HBsAg携带率仅为1%

    ②肝癌患者的慢性HBV感染的发生率明显高于对照人群：第二军医大学东方肝胆外科研究所1000例肝癌患者中HBsAg阳性率为68.6%;上海市中山医院992例住院肝癌患者中HBsAg携带率为69.1%抗HBc阳性率为72.1%;均显著高于我国自然人群中10%的HBsAg携带率台湾报道HBsAg携带率为15%而肝癌患者中为80%抗HBc阳性率可达95%即使在原发性肝癌低发的地区肝癌患者HBV感染的发生率也显著高于自然人群如美国肝癌患者抗HBc阳性率为24%是对照组的6倍英国肝癌患者HBsAg阳性率为25%也显著高于自然人群的1%以免疫荧光和免疫过氧化酶技术检测约80%的肝癌标本中癌旁组织或肝细胞胞浆中有HBsAg20%胞核内有HBcAg;地衣红染色显示肝癌标本中HBsAg阳性率为70.4%～90%显著高于对照组的4.7%

    HCC患者血清内常有s抗原s抗体c抗原c抗体e抗原e抗体之一阳性其中以s抗原c抗体双阳性为多见近年来发现e抗体阳性也多见

    ③HCC的家族聚集见于HBsAg阳性慢性肝炎肝硬化的家庭说明除了可能的遗传因素外HBV感染仍是主要的致癌因素

    ④s抗原阳性的肝癌其非癌细胞胞浆内也可有s抗原

    ⑤人肝癌细胞株可分泌HBsAg和AFP

    ⑥HCC患者的癌细胞有HBV-DNA整合分子生物学研究发现肝癌细胞的DNA中整合有HBV-DNA的碱基序列某些人肝癌细胞株可持续分泌HBsAg和AFP自Alexander发现人肝癌细胞株PLC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后陆续又发现Hep-3BHah-1Huk-4以及C2HC/8571等细胞株都产生HBsAg

    ⑦鸭肝癌与土拨鼠肝癌也有与人类乙型肝炎病毒相类似的肝炎病毒：动物肝癌的流行为肝炎与肝癌的关系研究提供重要线索并成为病因研究的模型国外发现土拨鼠肝癌的发生与肝炎有关我国亦发现启东麻鸭的肝癌也与感染了与人类乙型肝炎病毒相类似的病毒有关土拨鼠从急性肝炎直接引起肝癌而启东麻鸭则有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的过程综上所述HBV感染是导致肝癌发生的重要因素尽管有大量线索提示HBV与肝癌的关系密切但是HBV导致肝癌发生的确切机制和过程仍不十分清楚近年肝癌分子生物学的研究为HBV的致癌机制提供了新的证据

    ⑧同一人群中HCC在s抗原携带者的发病率远比非s抗原携带者为高在一项前瞻性研究中3500名HBsAg携带者随访3.5年发现肝癌49例患肝癌的危险性较对照组高出250倍

    (2)在HCC发病过程中HBV几乎被肯定是一个始发因子动物实验和人体研究都支持HBV的直接致癌作用主要包括：

    ①HBV整合造成染色体的缺失和转位

    ②土拨鼠肝病毒整合常激活细胞原癌基因(NC-myc)

    ③HBV的整合可使人的视黄酸受体和环胞素A蛋白的基因发生改变影响细胞的分化和细胞周期运转

    ④嗜肝DNA病毒基因(HBVWHVGSH)作为一种转录子反式激活病毒和细胞促进因子

    ⑤HBV的X基因蛋白在转基因小鼠中具有转化癌基因的活性

    (3)HBV-DNA与肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病机制和HBV-DNA与肝癌癌基因的相互作用有关HBV的基因组为两条成环状互补的DNA链HBV-DNA的基因组包含S区X基因C区及P基因S区编码HBsAg;X基因编码HBxAgC区编码HBcAg及HbeAgHBV-DNA整合到肝细胞的DNA后可能通过与癌基因和(或)抑癌基因的相互作用从而激活癌基因和(或)导致抑癌基因的失活而致癌整合在肝细胞的HBV X基因的产物X蛋白具有反式激活的功能可能通过激活某些细胞调控基因的转录而导致肝癌

    3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年开始HCV与HCC之间的关系开始得到重视随着非HBV相关HCC病例的增多慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被证实据信非甲非乙型肝炎病人中90%以上为HCV感染已有许多报道HCV感染是HCC发生的一项主要危险因素在日本和意大利HBV感染者相对较少而其他环境因素如黄曲霉毒素更不存在而与HBV相关的HCC发生率下降但总的HCC发生率变化不大甚至上升说明其他因素的作用增加其中包括HCVKsbayashi探讨日本HCC病因学中发现77%甚至高达80%的HCC患者血清中可查到HCV同时还发现HCC组织内有HCV系列对401例肝硬化病人随访平均4.4年在HCV阳性组HCC累积危险率明显高于HBV组由HCV感染所致肝硬化有15%发展为HCCIkeda等在一项为期15年的观察中发现慢性HCV性肝硬化发生HCC的危险性要大于HBV性肝硬化约3倍国内王春杰应用免疫组化方法对102例HCC组织进行HCV及HBV抗原定位研究发现HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的阳性检出率分别为81.4%及74.5%在HCC中抗HCV阳性率最高的是欧洲南部和日本其次是希腊澳大利亚瑞士沙特和台湾最低是美国非洲印度和远东的其他国家从王春杰的研究结果看我国HCC中HCV阳性率与日本相近HCV由于其基因的高复制率和很低或缺乏校正能力使得HCV逃逸宿主的免疫防卫易转为慢性持续感染很少有自限性HCV所致的慢活肝能引起持续的肝细胞变性和坏死为其致癌的机制之一而这种致癌并非HCV直接转化肝细胞作用而可能是在细胞生长和分化中起间接作用如活化生长因子激活癌基因或DNA结合蛋白的作用抗HCV阳性的肝癌病人其肝组织中多数能检出HCV序列支持了HCV感染参与肝脏发生癌变机制的假说

    第二军医大学检查了96例肝癌43例慢性肝炎和40例肝硬化患者血清中的HCV-Ab阳性率分别为11.5%9.3%和10%结果表明我国肝癌患HCV感染率仍然较低且其中有一部分为双重感染提示HCV感染尚不是我国肝癌的主要病因但近年来与输血和使用生物制品有关的HCV感染有增多趋势并可能导致某些HBsAg阴性肝癌的发生因此对HCV的预防和诊治不容忽视

    4.黄曲霉毒素(aflatoxinAFT) AFT产生于黄曲霉菌(Aspergillus flauus)为一群毒素根据显示不同的荧光可分为黄曲霉素B(AFB)和黄曲霉素G(AFG)前者又分为AFBl和AFB2后者分为AFG1和AFG2其中以AFB1的肝毒性最强与HCC的关系也最密切它在狨猴大鼠小白鼠及鸭均可致HCC但在人类还没有直接致癌的证据非洲东南亚地区均存在AFT污染越重HCC发病越高的关系我国启东扶绥和崇明岛是我国三大HCC高发区霉变的玉米花生麦类棉籽大米中的AFT含量高是这些高发区的一种致癌因素AFT在HCC的发病中是属原发抑或促发作用尚不清楚在格陵兰岛HBsAg携带率高而AFT含量低HCC的发生率亦低在鸭乙肝病毒感染的基础上喂饲含AFT高的食物其HCC的生长速度比不喂饲同类食物的为快Van Rensburg等在莫桑比克和特兰斯恺等9个地区所作的相关性研究观察到HBsAg携带状态是致癌指标而AFT对以后阶段或促癌起一定作用1982年的一项调查发现来自饮食和谷物样品的AFT接触的估计值和男性HCC最低发生率间存在正相关关系用多元分析评价AFT和HBsAg对HCC发生率的联合作用揭示在斯威士兰HCC的地理变异中起最主要作用的因素是AFT我国也有学者在广西地区研究了AFB1HBsAg与HCC的关系认为HBsAg可能先于AFT接触为AFT致HCC打下一定的病理基础AFT与HBsAg感染有交互作用尤其在后期形成HCC中起一定作用菲律宾比较了90例确诊为HCC患者和90例对照者用回忆法调查其AFT接触量结果HCC病例组平均摄入量超过对照组44%在轻接触组和重接触组中既有AFT摄人又有饮酒二者有协同作用认为饮酒能增强AFT的致HCC作用Van Rensburg通过实验证明了AFT与HCC的发病是对数关系线性相关黄曲霉毒素在肝内可很快转化为具有活性的物质并可与大分子物质结合其AFB1代谢产物可能是一种环氧化物可与DNA分子的鸟嘌呤残基在N7位行共价键结合改变DNA的模板性质干扰DNA的转录从大量的HCC病人中已测出抑制基因P53的密码子249 G至T的转变提示P53中这一特异取代可能是AFT引起基因改变的特征从而间接支持这一真菌毒素的致癌作用

    5.寄生虫病 肝寄生虫病与HCC之间的关系迄今尚未被确认华支睾吸虫感染被认为是胆管细胞性肝癌的病因之一泰国报道华支睾吸虫感染者有11%发生HCC说明肝吸虫病与HCC有一定相关性在广西扶绥县肝癌病人中有43.3%吃生鱼史而肝癌中94.1%为HCC而非胆管细胞癌且合并肝硬化者达85.2%这可提示肝吸虫病与肝癌并无直接关系血吸虫病与HCC之间的关系亦未确定多数学者认为两者并无因果关系因为肝癌和血吸虫病二者的地理分布并不一致而且晚期血吸虫病并发HCC多数是在混合结节性和小结节性肝硬化基础上并非血吸虫病特有的肝纤维化同时其1/4还合并有HBsAg阳性因此血吸虫病作为HCC的直接病因尚缺乏依据

    6.口服避孕药和雄激素 1971年首次报道口服避孕药引起肝脏腺瘤在实验研究中给亚美尼亚仓鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸几个月内发生HCC如同时投予雌激素拮抗剂他莫昔芬(三苯氧胺)则完全可预防HCC的发生表明雌激素参与HCC的发生在美国口服避孕药其雌激素含量比我国高出8倍它可引起良性肝腺瘤也有发展为HCC者中止服药肝癌会退缩但也有认为口服避孕药与HCC只是偶然的巧合并且发现肝癌是雄激素依赖性肿瘤HCC组织中雄激素受体多于雌激素受体HCC男性多于女性

    7.乙醇 在西方国家饮酒是慢性肝病病因中最主要的因素但回顾性病理解剖研究和前瞻性的临床与流行病学研究表明乙醇和HCC尚无直接关系充其量只是一种共致癌质乙醇可增强HBV亚硝胺AFT诱发HCC的作用其促癌的机制未明一些报道认为乙醇能影响维生素A的代谢以及影响细胞色素P450活性从而加速致癌原的生物转化作用

    8.环境因素 江苏启东饮用沟塘水者HCC发病率为60/10万～101/10万饮用井水者仅0～10/10万饮用沟水者相对危险度增大近年来改善水质后已使该地区HCC发生率下降其内在因素尚未完全明了流行区水源中铜锌镆含量较高钼含量偏低HCC患者体内铜含量与水源中的变化一致这些微量元素的改变在HCC病因学中可得到一些启示近年来发现缺硒与HCC有关缺硒是HCC的发生和发展过程中的一个条件因子在非洲的最新资料显示摄入过多的铁可引起HCC另外中国人移居美国后其第二代或以后几代人HCC的发病率都低于第一代也低于迁居前出生地居民的HCC发病率这些也说明了环境因素的重要性

    江苏启东饮用沟溏水者肝癌发病率为60～101/10万饮用井水者仅0～19/10万饮用沟水者相对危险度为3.00调查发现沟溏水中有一种兰绿藻产生藻类毒素可能是饮水污染与肝癌发生的有关线索

    9.遗传因素 在高发区HCC有时出现家族聚集现象尤以共同生活并有血缘关系者的HCC罹患率高有人认为这与肝炎病毒因子垂直传播有关但尚待证实另有研究结果提示α1抗胰蛋白酶缺乏症患者发生HCC的危险性增加HCC与血色素沉着症的联系仅仅存在于那些患此病且能长期生存以致发生肝硬化的患者

    10.其他致癌物质 亚硝胺喂饲狒狒及猴子后可发生单结节肝癌HBV亚硝胺并存可引起多灶性多结节肝癌奶油黄(二甲基偶氮苯)六氯苯苯并芘多氯联苯三氯甲烷12-二溴乙烷等物质均已证实具有致癌性

    黄曲霉毒素 在肝癌高发区尤以南方以玉米为主粮地方调查提示肝癌流行可能与黄曲霉毒素对粮食的污染有关人群尿液黄曲霉毒素B1代谢产物黄曲霉毒素M1含量很高黄曲霉毒素B1是动物肝癌最强的致癌剂但与人肝癌的关系迄今尚无直接证据

    总之肝癌的发生是一个多因素综合作用的结果确切的病因和机制尚待进一步的研究

    本病病情发展迅速病死率高严重的危害生命健康由于目前尚难以一种因素满意解释我国和世界各地肝癌的发病原因和分布情况故肝癌的发生可能由多种因素经多种途径引起;不同地区致癌和促癌因素可能不完全相同什么是主要因素各因素之间相互关系如何尚有待研究。