非小细胞肺癌化疗进展

（收稿：1998-12-25　修回：1999-02-10）

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　　19　Rowinsky EK，Kaufmann SH，Baker SD，et al．J clin Oncol，1996；14（12）：3053～3055

　　18　Abratt RP，Bezwoda WR，Falkson G，et al．J clin Oncol，1994；12：1535～1540

　　17　Gebbia V，Caruso M，Valenza R，et al．Anticancer res，1994；14：1247～1249

　　16　LeChevalier T，Brisgand C，Douillard JY，et al．J clin Oncol，1994；12：360～367

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　　12　Bonomi P，Kim K，Chang a，et al．Proc Am Soc Clin Oncol，1996；15：382

　　11　Langer CJ，Leighton J，Comis R，et al．Proc am Soc Clin Oncol，1995；14：355

　　10　Langer CJ，Leighton J，Comis R，et al．Proc am Soc Clin Oncol，1994；13：A1181

　　9　Paul DM，Johnson DS，Spigel SC，et al．Proc am Soc Clin Oncol，1994；13：A1181

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　　5　Roth JA，Fossella F，Komaki R，et al．J nat lCancer Inst，1994；86：673～680

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　　3　Crino l，Clerici M，Figoli F，et al．Ann oncol，1995；6：347～353

　　2　Pignon JP，Stewart LA，Souhami RL，et al．Proc am Soc Clin Oncol，1994；13：A1109

　　1　Le chevalier TL，Brisgand d，Douillard jY，et al．J clin Oncol，1994；12：360～367

参考文献

　　近年来，数种新的药物的应用似乎提高了治疗NSCLC的疗效，使人们看到了希望。如紫杉醇、NVB、紫杉特尔、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂CPT-11和TPT、新的脱氧胞苷类似物吉西他滨，无论是单独应用还是与铂类联用，已显示出较好的疗效。目前，紫杉醇、卡铂和GEM三药联合方案的Ⅰ、Ⅱ期试验，正在美国多个中心进行。

研究单位 吉西他滨（mg/m2,1、8、15天） 顺铂（mg/m2） 评介病例数 CR+PR 缓解率（％） UK/France 1 000 100（第15天） 52 1+21 42 SouthAfrica 1 000 100（第15天） 35 1+15 46 Italy 1 000 100（第2天） 48 1+25 54 US 1 000 100(（第1天） 27 0+10 37 Total 161 4+71 47

　　结　语

表2　吉西他滨和顺铂联用的Ⅱ期临床试验结果

　　拓扑异构酶Ⅰ抑制剂包括：CPT、羟基喜树碱（HCPT）及半合成的CPT衍生物CPT-11。CPT-11Ⅱ期研究，治疗肺癌和结直肠癌疗效较为明显。一组经CPT-11治疗的72例NSCLC病人，23例PR，缓解率为31．9％［19］。有报道［22］采用CPT-1130mg／m2～70mg／m2，第1、8、15天；顺铂80mg／m2，第1天；每4周为1周期的方案治疗初治NSCLC，26例病人中14例有效，缓解率为54％。进一步的大规模研究显示有效率为48％。有报道CPT-11加卡铂的Ⅱ期研究，120例病人中，平均生存率为50％［21，22］。

　　（五）拓扑异构酶Ⅰ抑制剂

　　吉西他滨和顺铂联合是一个合理的、可较好耐受的联合化疗方案。剂量限制毒性主要有骨髓抑制，大约25％的病人发生4度中性粒细胞减少，约有2％～21％的患者发生4度血小板减少。中性粒细胞下降引起的发热少见，未发现因血小板减少而导致的出血。象顺铂为主的方案一样，恶心和呕吐常见。根据以上的资料为基础，目前EliLilly等进行了一项吉西他滨联合顺铂与单独应用顺铂的随机试验，结果还未报告。

　　近来吉西他滨和顺铂并用的研究结果也令人们兴奋。由于铂类药物在治疗NSCLC中的肯定地位，多个临床前模型中采用顺铂和吉西他滨联用，在对体外卵巢癌细胞、人头颈鳞癌异体移植模型和鼠结肠癌移植入裸鼠的治疗结果，均显示吉西他滨和顺铂联用具有协同作用。目前，4个Ⅱ期试验已完成（见表2）。这些试验的结果相当一致，缓解率为37％～54％。一组60例中ⅢB期40例，Ⅳ期19例，Ⅰ期1例。1年生存率为38％，中位存活期9．8个月。几个Ⅱ期的临床研究表明，吉西他滨加卡铂方案总的缓解率为47％，高于紫杉醇或紫杉特尔加卡铂方案（35％～46％），其平均生存期为48周，1年生存率为48％［20～22］。

　　吉西他滨是去年投放用于治疗NSCLC的药物。它是一种脱氧胞苷的类似物，最初研制用作抗病毒药物。应用吉西他滨每周1000mg／m2～1250mg／m2，用3周，休息1周，多组的Ⅱ期临床试验显示其持续有效率为20％～27％。在一组332例病人的Ⅱ期研究中，其缓解率为20％［20～22］。吉西他滨的毒副反应较低，如轻度骨髓抑制，恶心和呕吐很少，乏力和嗜睡少见［18］。由于其毒副反应相对较少，必将成为适用于NSCLC姑息性治疗的有用药物。

　　（四）吉西他滨

　　联用NVB和DDP现已被计划用于辅助和非辅助治疗［17］。尽管NVB＋DDP化疗后再放疗的初步资料还不能得出明确的结论，却显示较好的疗效。此外，NVB联合其它化疗药物的应用评价，包括与卡铂标准剂量的方案、在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下增加NVB剂量的方案、NVB＋DDP＋IFO化疗方案辅助G-CSF的使用，在Ⅱ期的临床研究中均获得了高反应率。USCNorris癌症中心和SWOG比较紫杉醇、卡铂方案与去甲长春花碱、顺铂方案的Ⅲ期临床随机试验［21］目前正在进行中。

　　近几年，NVB在治疗NSCLC方面报道也较多。为了比较NVB治疗NSCLC的疗效，分别在法国3个中心进行了NVB的Ⅱ期临床使用。Johnson等［15］报告了使用剂量为NVB每周30mg／m2，治疗69例初治病人，23例获得PR，客观有效率为33．3％。其中鳞癌有效率最高（34．7％），Ⅳ期病人的反应率为26．3％，中位缓解持续时间为34周。从而，NVB获得了单药治疗NSCLC的最佳疗效。LeChevalier等［16］将单独应用NVB与DDP＋NVB或VDS＋DDP方案治疗NSCLC病人进行了比较，全部612例对NVB＋DDP联合应用化疗表现了显著的高反应率，并且观察到接受联合化疗的患者生存期延长，用NVB＋DDP方案病人中位生存期为40周，而用VDS＋DDP者中位生存期则为32周（P＜0．04），且NVB与VDS二者相比，其神经毒性较轻。

　　（三）去甲长春花碱

　　紫杉特尔与紫杉醇不同，在紫杉特尔联合应用研究中未观察到剂量依赖效应，紫杉特尔1小时输注法为最佳。目前已进行了多个紫杉特尔与其它细胞毒药联合研究，初期的结果显示紫杉特尔可与这些药物安全联用。数个其它研究正在进行中，以确定肺癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌的新方案。

　　在晚期NSCLC的治疗中，采用紫杉特尔与卡铂联合应用的Ⅱ期研究显示［20］，在一组255例病人中，其缓解率为35％，平均中位生存期为39周。以上结果与紫杉醇加卡铂方案治疗的结果基本相似。ECOG提出了4种方案，正在随机研究比较紫杉特尔＋卡铂与紫杉醇＋卡铂、紫杉特尔＋卡铂和吉西他滨＋卡铂方案［20］。

　　紫杉特尔（泰索帝）是一个半合成的新型抗癌药物，化学上属于紫杉类。其作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管蛋白解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。在5个研究组的265例病人中，其缓解率为18％～38％，平均25％［20］。一项研究报告缓解率为33％，1年生存率为45％。［20，21］。Ⅱ期临床研究在美国、加拿大、欧洲和日本进行，共有40个临床研究单位近1700例病人入组。例如在EORTCECTG的多中心研究中，Cerny等［13］采用紫杉特尔治疗了43例进展期NSCLC病人，门诊给予紫杉特尔100mg／m2，1小时静脉滴注，每3周1次。在37例可评价病例中，10例曾放疗过，18例为术后复发。1例CR，7例PR，16例SD，缓解率达23％，缓解持续时间为36周，中位存活期为11个月。Lavelle等［14］报告了用紫杉特尔100mg／m2，1小时内滴注，每3周1次，治疗初治NSCLC病人，客观反应率大约为30％。结果表明，紫杉特尔在几种实体肿瘤中有较高的有效率，似乎是治疗晚期NSCLC最有效的药物之一，一线治疗有效率为31％，顺铂耐药者为19％，初步的生存期资料结果令人鼓舞。

　　（二）紫杉特尔

　　一个多中心的研究评价了各种剂量的紫杉醇加卡铂方案，总的缓解率范围为27％～63％，平均48％，并由此提出了剂量-疗效的关系，紫杉醇剂量为135mg／m2时，其缓解率为24％；剂量为175mg／m2时，缓解率为42％；紫杉醇剂量为200mg／m2～215mg／m2时，其缓解率为63％。随着紫杉醇剂量的增加，其生存期也有提高，在绝大多数研究中，中数生存期超过52周［20，21］。目前，多个试验组观察紫杉醇、卡铂治疗早期NSCLC疗效的研究，正在进行中。

　　ECOG首先将铂类与紫杉醇联合方案与标准的顺铂＋VP-16方案相比较。将ⅢB或Ⅳ期的NSCLC病人随机分为3组，A组顺铂75mg／m2＋VP-16100mg／m2，第1、2、3天；B组顺铂75mg／m2＋紫杉醇250mg／m2（连续24小时滴注）＋G-CSF；C组顺铂75mg／m2＋紫杉醇135mg／m2（连续24小时滴注）。各组可评价病例近200例，VP-16缓解率（A组）为13％，B组34％，C组29．6％；B、C组较A组的中位存活期也有明显提高（分别为10个月和7．7个月），1年存活率分别为38％与31％［12］。

　　紫杉醇与顺铂或卡铂联合应用引起了人们的极大兴趣。数个Ⅱ期试验评价了紫杉醇与卡铂联用在未曾治疗过的NSCLC病人的作用。Paul［9］报告采用135mg／m2紫杉醇24小时连续静脉滴注，接着给予卡铂300mg／m2，治疗24例病人，5例部分缓解（21％），毒性反应轻微。FoxChase癌症中心［10］采用紫杉醇175mg／m2～215mg／m2，联用卡铂持续24小时滴注，同时给予G-CSF，治疗16例患者，2例CR，7例PR，缓解率56％。Langer［11］报告了该中心采用以上药物剂量，治疗53例晚期NSCLC病人（其中Ⅲ期3例，Ⅳ期50例），客观缓解率63％，中位存活期12．5个月。一项连续3小时滴注紫杉醇联合卡铂化疗、配合不同G-CSF剂量支持治疗的研究，报告缓解率在33％～47％之间，平均41％，紫杉醇剂量为135mg／m2和150mg／m2时，缓解率为17％，剂量为170mg／m2或大于此量时，缓解率为41％［20］。

药物 作用机理 缓解率（％） NSCLC SCLC 紫杉醇或紫杉特尔 抑制纺锤体（抗微管药物） 25 25～68 喜树碱类 抑制拓扑异构酶Ⅰ 25～30 30～40 吉西他滨 新的抗代谢物 25～30 30～60 去甲长春花碱 诱导微管的解聚 29～33 13

　　bunn和Kelly［20］回顾了近几年紫杉醇的两个Ⅱ期试验的最初结果，当紫杉醇采用高剂量24小时连续滴注（200mg／m2～250mg／m2）时，在49例中获得了22％的缓解率，1年生存率40％，2年生存率＞20％。在另外两个Ⅱ期研究中，紫杉醇1小时或3小时连续滴注，在105例病人中获得了21％的缓解率。

表1　对肺癌治疗有前途的几种新药

　　紫杉醇的作用机制有别于其它抗微管药物，能特异地结合到小管的β位上，导致微管蛋白聚合成团块和成束并使其稳定，从而抑制微管网的正常重组。

　　（一）紫杉醇

　　90年代以来，出现了数种新的化疗药物，如紫杉醇、紫杉特尔、去甲长春花碱（NVB）、吉西他滨（GEM，一种脱氧胞苷类似物）、喜树碱类如依林特肯（CPT-11）与拓扑特肯（TPT）。上述药物在NSCLC的治疗中已显示出引人注目的前景（表1）［8］。

　　三、新药

　　随机临床试验证明，第3种或第4种药物加入铂类、植物碱类两种药物联合方案中，并未显示出NSCLC的缓解率或生存期明显提高的结果［7］。

　　以铂类为基础的联合化疗方案与手术或放疗联合应用治疗Ⅲ期病人，使患者的生存期有了较大提高。在两组小的随机试验中，辅助化疗与单纯手术相比，术前应用铂类为主的化疗可明显提高可手术切除的ⅢA期NSCLC病人的生存期［3］。Rosell［4］和Roth［5］采用MIP方案和DDP＋VP-16＋CTX方案进行两组小的随机试验，显示了术前应用铂类为基础的化疗能明显提高可切除ⅢA期NSCLC患者的生存期。Dillman报道了继放疗60Gy后用2个周期含顺铂和长春花碱（VLB）为主的化疗，结果中数生存期延长了4个月，3年生存率增加了1倍（11％～23％）。Le等报道单用放疗60Gy、6．5周和同样放疗继以3个周期VLB、DDP和环磷酰胺化疗，随访5年后，放化疗组生存率较单放组明显提高（P＜0．002)。Sanse［6］报道随机试验的结果，Ⅲ期NSCLC病人放疗前用铂类、长春花生物碱为主的化疗方案与单纯放疗相比，生存期明显延长。

　　以铂类为基础的治疗方案经多年的实践，已被大家普遍接受［2］，特别是铂类和植物碱（包括长春花属生物碱或鬼臼毒素）联合应用，即顺铂（或卡铂）加VDS（或VP-16）作为Ⅳ期NSCLC的标准治疗方案，经随机临床试验已证实顺铂加长春花碱酰胺和顺铂加VP-16是同等有效的，并且VP-16联合使用顺铂或卡铂也获得了相等的疗效。但Crino等［3］学者提出联合使用MMC＋IFO＋DDP（MIP）方案具有更高的疗效，使铂类和植物碱这两类药联合使用治疗NSCLC占优势的情况被推翻。

　　80年代初，Gralla等首次报告顺铂（PDD）加长春花碱酰胺（VDS）的联合化疗方案，在其研究中选择381例进展期或转移的NSCLC病人，获得了43％的客观有效率和10个月的中数存活期。Longeve等发表了欧洲癌症研究和治疗组的结果，使用顺铂和鬼臼乙叉甙（VP-16）方案，采用多中心协作研究，治疗了84例进展期或转移的NSCLC，取得了40％的客观缓解率和9个月的中数生存期。随后15年内，两种药物联合在临床上进行了广泛的应用，得出了以下3种结论。

　　二、传统的联合化疗方案

　　从80年代初至90年代初，临床上治疗NSCLC有效的药物只有铂类（顺铂和卡铂）、长春花属生物碱（长春碱、长春新碱和长春花碱酰胺）、鬼臼毒素（足叶乙甙）和烷化剂丝裂霉素（MMC）及异环磷酰胺（IFO）等［1］。其中有效率＞15％的药物有：顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素、长春碱、长春花碱酰胺。

　　一、传统的单一化学药物

　　非小细胞肺癌（NSCLC）中仅有15％～20％的早期（Ⅰ、Ⅱ期）病人可经手术治疗，而占其中80％的晚期（Ⅲ、Ⅳ期）病人往往伴有胸外的播散、局限性晚期不能切除的肿瘤或术后局部复发与远处转移。这些晚期病人均为全身化疗的适应征，需要有效的化疗药物进行治疗。现将近10年来化学药物治疗NSCLC的进展综述如下。

　　关键词　非小细胞肺癌　药物治疗

　　摘要　本文对近10余年来化学药物治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的单一化疗药物的疗效、传统的联合化疗方案变化过程，以及近年来发现的对NSCLC有效的新药如紫杉醇、紫杉特尔、去甲长春花碱（NVB）、吉西他滨（GEM）、喜树碱（CPT）类治疗NSCLC的研究进行了综述。

　杨锡贵　魏玲综述　刘奇　宋恕平审校

山东省肿瘤防治研究院（济南250117）

1999年6月第26卷第3期

非小细胞肺癌化疗进展