肺癌疫苗的研究现状

    肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，克服肿瘤产物所引起的免疫抑制状态，增强肿瘤相关抗原（ＴＡＡ）的免疫原性，提高自身免疫力来消灭肿瘤。肺癌疫苗作为一种主动特异性免疫治疗，近年来成为肺癌生物治疗的研究热点之一。

    许多蛋白、多肽、载体疫苗和微载体疫苗已进入临床前期或临床研究阶段。根据疫苗的来源不同，肿瘤疫苗可分活疫苗、灭活疫苗、修饰或改变的瘤细胞及亚细胞成分疫苗四种。根据疫苗作用的对象不同，又可分为特异性肿瘤疫苗和通用肿瘤疫苗。目前临床应用的肺癌疫苗主要有以下几种：

    肿瘤细胞型疫苗
    肿瘤细胞型疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其粗提取物，但其存在免疫原性弱、有致瘤性等缺点。降低、消除肿瘤细胞致瘤性、尽量保存其抗原性是研究的重点。
    冻干水化型脂质体可作为佐剂，协助抗原活化淋巴细胞，增强机体免疫功能。将肿瘤细胞与激活Ｂ细胞融合，可有效诱发特异的抗肿瘤免疫反应。将肿瘤细胞与抗原提呈细胞融合，既能提供有效的抗原，又能获得Ｔ细胞活化所需的共刺激信号，可更有效刺激机体免疫功能。动物实验和临床应用结果均显示，其抗肿瘤效应显著。

    抗肿瘤抗原型疫苗
    将特异性抗原注入肿瘤部位，诱导抗体或细胞毒Ｔ淋巴细胞?ＣＴＬｓ?的产生，攻击肿瘤细胞。
    ⑴增强ＴＡＡ 抗原递呈功能的缺陷及共刺激信号分子的缺失是肿瘤细胞逃逸免疫监视的主要原因。ＣＤ２８－Ｂ７是最主要的共刺激信号系统之一，不表达ＣＤ２８－Ｂ７的肿瘤细胞可逃脱机体的免疫监视。选择性打开ＣＤ２８－Ｂ７共刺激信号通路的肿瘤疫苗，使机体对肿瘤细胞免疫效应具有延伸性和靶向性。
    ⑵转基因疫苗 导入某些细胞因子的基因，其表达产物可刺激免疫细胞的生长与分化，提高抗瘤能力，或直接杀伤肿瘤细胞。
    ＧＶＡＸ疫苗是巨噬细胞－粒细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）转基因疫苗。将切除的肿瘤细胞分离培养后，导入ＧＭ－ＣＳＦ基因，其表达产物ＧＭ－ＣＳＦ可刺激免疫系统对疫苗的反应。将这些细胞进行辐射处理，制成疫苗。注射该疫苗后，一旦有肿瘤细胞出现，疫苗便产生大量抗体，杀灭肿瘤细胞。

    一项研究结果显示，在２５例肿瘤患者中，１８例肿瘤患者完成接种ＧＶＡＸ疫苗的全部疗程并产生阳性反应，其中２例患者治疗后以无肿瘤状态生存超过２年。另３例患者分别在治疗后１５、８和４个月未发现肿瘤恶化的迹象，使疾病得以控制。ＧＶＡＸ疫苗治疗前列腺癌、肺癌、胰腺癌及白血病的Ⅱ期临床研究正在进行。
    另外，ＢＬＰ－２５疫苗是以抗ＭＵＣ－１黏蛋白和ＩＬ－２基因所构建的肺癌疫苗。ＭＵＣ－１是一种表皮黏蛋白，肺癌等多种肿瘤细胞有ＭＵＣ－１的异常高表达和糖基化，ＭＵＣ－１还能掩盖肿瘤细胞抗原，使肿瘤细胞逃逸免疫细胞的识别。此疫苗已进入Ⅱ期临床研究。

    抗独特型疫苗
    抗独特型疫苗可诱导机体对肿瘤细胞的主动免疫。抗独特型疫苗诱导产生的抗独特型抗体是抗原的内影像，可以代替肿瘤抗原进行主动免疫?激发机体自身的特异性免疫反应，打破机体的免疫耐受。已有抗独特型疫苗用于肿瘤治疗的报告，并取得了良好疗效。
    由于抗独特型抗体只模拟抗原的单个表位，引起的免疫反应容量小，免疫原性弱。而且目前常用的单克隆抗体是鼠源性，反复用于人体可导致产生人抗鼠抗体，严重时可出现类似血清病样反应，限制了其在临床的应用。

    核酸疫苗
    核酸疫苗被称为第３代疫苗，包括ＤＮＡ疫苗和ＲＮＡ疫苗，由能引起保护性免疫反应的抗原基因片段及其载体构建而成。ＤＮＡ疫苗也可加入免疫佐剂，增强免疫反应。提高ＤＮＡ疫苗的免疫效果将是今后研究的主要方向，
    与ＤＮＡ疫苗相比，ＲＮＡ疫苗优点更多。ＲＮＡ疫苗几乎无整合到宿主细胞基因组的危险，ＲＮＡ疫苗可保留编码病毒复制酶的非结构蛋白基因，从而促进载体ＲＮＡ在胞浆内的高水平扩增与表达。

    树突状细胞型疫苗
    树突状细胞（ＤＣ）是高度专职化的主要抗原呈递细胞，在诱导针对ＴＡＡ的高效、特异的Ｔ细胞免疫应答中起关键作用。肿瘤内ＤＣ浸润程度与远处转移减少、生存期延长有关，提示肿瘤ＤＣ与肿瘤的发生、发展及预后密切相关。ＤＣ还是天然的免疫佐剂。将ＤＣ与肺癌细胞融合，利用基因工程技术将肺癌抗原基因、细胞因子基因导入或修饰ＤＣ，进行ＤＣ免疫与治疗、ＤＣ免疫－基因治疗等，这是肺癌肿瘤疫苗发展的方向之一。该技术已由美国ＦＤＡ批准开始应用于临床。

    国内一项研究结果显示，体外培养的骨髓ＤＣｓ经冻融后的肺癌细胞刺激，能有效地激发ＣＴＬｓ产生特异性抗瘤效应，杀灭肿瘤细胞。这表明体内冻融坏死的肿瘤细胞可以起到疫苗的作用，为体外冻融制作ＤＣｓ疫苗提供了理论依据。

    肽疫苗
    肿瘤抗原的提呈必须先经抗原递呈细胞降解为短肽，然后与主要组织相容复合物（ＭＨＣ）分子结合，形成肽－ＭＨＣ－Ｔ细胞受体复合物后提呈在细胞表面，最后被Ｔ细胞识别。肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已合成的癌基因、抑癌基因突变肽疫苗，在动物实验中可激发有效的免疫效应。构建ｐ２１突变肽、ｐ５３基因产物、表皮生长因子受体γ突变肽、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ肽等疫苗，可能对肺癌的防治有一定的价值。

    目前美国已建立转化生长因子－β（ＴＧＦ－β）抗敏基因修饰技术，该技术能阻断疫苗中ＴＧＦ－β的免疫抑制作用，从而阻止肿瘤细胞逃逸免疫监视。研究证实，ＴＧＦ－β抗敏基因修饰技术使肿瘤细胞疫苗更有效。目前正在进行在不能切除的非小细胞肺癌患者中应用ＴＧＦ－β抗敏基因修饰技术的Ⅱ期临床研究，观察患者接种ＴＧＦ－β抗敏基因修饰的疫苗后机体产生抗瘤免疫反应的情况。

    动物实验及临床研究均表明?肺癌疫苗具有一定的治疗作用，如何将主动特异性免疫治疗与外科手术、化学治疗、放射治疗有机地结合起来，充分发挥综合治疗的优势，将成为一个重要的研究方向。