喉癌化疗

　　本组予BEP方案化疗治疗喉癌有效率达66.7%，近期疗效显着，不良反应轻，呼吸困难、声嘶等症状明显改善，肿瘤病灶缩小，临床分期提前，可望减低放疗所致水肿加重呼吸困难的危险及减少放疗前气管切开插管的必要，是一组安全、有效、经济的方案，与放疗结合可望使部分喉癌病人更好保留喉发音功能，提高生存质量。但本组病例数少，远期疗效尚未观察。BEP方案作为中晚期喉癌的新辅助化疗和姑息性化疗方案及放化疗结合保留喉功能的研究值得进一步探讨。

　　随着恶性肿瘤综合治疗研究的发展及疗效的提高，对生存质量的要求越来越高，喉癌新辅助化疗的目的在于缩小肿瘤，使临床分期提前，与放疗或喉部分切除术结合尽可能保留喉的发音功能。于锋等[6]分析290例下咽癌病例：诱导化疗加手术不仅提高生存率，且能提高保留喉功能率，保喉术不影生存率。5年生存率单纯放疗20.0%，单纯手术45.3%，诱导化疗加手术67.5%，保喉及不保喉分别为57.6%、52.7%。Clayman等[7]研究55例进行新辅助化疗的喉癌及下咽癌病人，结果18例需行挽救性手术，而保留喉功能组37例，与各自对照组（手术组）2年生存率无差异，从而说明了即使化疗失败后再行挽救性手术的生存率可能并不较一开始即手术切除喉者差。由于放疗的初期水肿反应，可能使部分病人呼吸梗阻加重，甚至放疗前需行气管切开插管，我们观察到初治的病人化疗后呼吸困难及声嘶等症状均有较明显改善，这样新辅助化疗就可能提高放疗的安全性，并且DDP等有放疗增敏作用，可能有利于提高放疗疗效。所以喉癌的新辅助化疗的探讨是很有临床意义的。本组4例CR病例均为初治病人，临床分期分别为：T2N0M0、T2N1M0各1例，T3N0M02例，分别化疗2～3疗程，但因病例数少，未能显示是否原发灶较淋巴结转移灶化疗疗效有差别。部分PR病例2～3疗程化疗后已转行放疗等其他治疗，如继续化疗仍有达CR的可能。本组复发转移的病例疗效较差，考虑可能与放疗后局部组织纤维化、肿瘤负荷大、耐药性产生等因素有关。

　　喉癌在我国发病率不高，约3～5/10万，大部分为鳞状细胞癌，早期病例手术及放疗治愈率高，但术后喉发音功能重建困难及晚期、复发病例的治疗困难，仍一定程度影响喉癌病人的生存质量及生存率。以DDP为基础的方案在头颈部癌的诱导化疗、姑息性化疗及同期放化疗研究较多，并取得了一定的疗效，有较多报道诱导化疗能提高生存率并可降低远处转移率[1]，但尚缺少对喉癌化疗的大宗随机对照研究。胡国华等[2]用嗜银蛋白检测技术分析喉癌和鼻咽癌对8种常用化疗药物的敏感性，以DDP的敏感性最高。纪雪梅[3]等报道DDP和放疗均能使喉鳞癌Hep2细胞的端粒酶活性明显上调，DDP能蓄积S期细胞。端粒酶活性高低与放化疗敏感性正相关，活性增高可使细胞对放化疗更敏感[4]。Vp－16是临床应用较广泛细胞周期特异性化疗药，主要作用于S期及G2期细胞，与DDP有协同作用。BLM为头颈部鳞癌常用化疗药物之一。许光普等[5]采用DFB或TP方案进行新辅助化疗治疗36例晚期喉癌、喉咽癌，原发灶有效率为68.8%，与本组有效率相近，但5氟脲嘧啶的消化道毒性及泰素的骨髓、神经毒性较本组明显。

　　3 讨论

　　表1 BEP方案治疗喉癌毒副反应（略）

　　毒副反应：主要为骨髓抑制及消化道反应，多为I～II度，见表1。

　　4例完成2程化疗，7例完成3程化疗，4例完成4程化疗。近期疗效：CR 4例（26.7％），PR 6例（40.0％），NC 4例（26.7％），PD 1（6.7％）例，有效率（CR＋PR）66.7%。其中4例CR病例均为初治病例，3例NC病例为复发病例，1例PD为复发颈淋巴结、双肺转移病例。客观有效病例呼吸困难及声嘶等症状均有明显改善。

　　2 结果

　　近期疗效按照WHO标准分为： 完全缓解（CR）、 部分缓解（PR）、 无变化（NC）、 病情进展（PD）。毒副反应按WHO1981年统一标准评价。

　　1. 3 疗效及毒副反应评价标准

　　采用静滴化疗： DDP 20mg/m2·d， Vp－16 75mg/m2·d，连用5d， BLM 10 mg/m2·d，第1、3、5d，化疗前静注格拉司琼止吐，用BLM前15min静注地塞米松10mg预防过敏反应，同时水化，每3周重复1疗程，2～4疗程后评价疗效。

　　1. 2 治疗方法

　　1997年5月～2003年10月我院收治的无化疗禁忌症的喉癌病人15例，其中男性11例，女性4例，年龄32～64岁，中位年龄41岁，声门上型10例，声门型5例，病理均为鳞状细胞癌。初治病人10例，按UICC97标准分期T2N0M0 1例，T3N0M0 3例，T2N1M0 2例，T2N2M0 3例，T3N2M0 1例；手术、放疗后复发5例，其中3例为颈部肿物，1例颈部肿物并双肺转移。所有病例均经病理及喉镜等影像确诊，其中7例有明确的呼吸困难症状。

　　1.1 临床资料

　　1 资料与方法

　　喉癌以手术及放疗为主要治疗手段，早期病例治愈率高，但术后喉发音功能重建困难及晚期、复发病例的治疗困难，仍一定程度影响喉癌病人的生存质量及生存率。作为肿瘤综合治疗的重要手段之一的化疗对喉癌的研究是有必要的。我们以BEP方案化疗取得了较好的近期疗效，现报告如下。

　　0 引言

　　第一部分 榄香烯在喉癌化疗中作用机制的体外研究 目的：探讨榄香烯对人喉鳞癌细胞株 HEp-2 细胞和 AMC-HN-8 细胞的抑制作用； 以及与凋亡相关的 Caspase-3 活性的改变；探讨榄香烯抑制人喉癌细胞株过程中 真核细胞翻译起始因子 eIF 家族成员（eIF4E、eIF4G）与肿瘤新生血管有关的 bFGF、VEGF 的表达情况。方法：使用 MTT 法和流式细胞分析技术（FCM）, 研究榄香烯诱导人喉癌细胞株凋亡的作用；并使用比色法，研究榄香烯诱导人喉 鳞癌细胞株凋亡时 Caspase-3 活性的变化；以及使用 Westernblot 和 RT-PCR 法检 测榄香烯作用的人喉癌细胞株中 eIF4E、eIF4G、bFGF、VEGF 在 mRNA 和蛋白 水平的表达。结果：榄香烯抑制人喉癌细胞株 HEp-2 细胞和 AMC-HN-8 细胞有 时间剂量依赖性（HEp-2 细胞 24 小时 IC50值为 69.297μg/ml,AMC-HN-8 细胞 24 小时 IC50值为 70.850μg/ml）;榄香烯（60μg/ml）和顺铂（3μg/ml）联合用药 可加强对 HEp-2 细胞和 AMC-HN-8 细胞的抑制作用；Caspase-3 活性在榄香烯作 用 12 小时达到顶峰，并随之下降；随着榄香烯作用时间的延长，eIF4E、eIF4G、 bFGF、VEGF 蛋白表达下降，bFGF、VEGF 的 mRNA 含量亦下降。结论：榄香 烯可抑制人喉癌细胞株 HEp-2 细胞和 AMC-HN-8 细胞的生长，并诱导其凋亡； 榄香烯和顺铂联合用药可诱导凋亡和直接杀伤肿瘤细胞；榄香烯诱导 HEp-2 细 胞凋亡可引起 Caspase-3 活性的改变。榄香烯抑制 HEp-2 细胞生长与 eIF4E、 eIF4G、bFGF、VEGF 表达下降呈正相关；bFGF、VEGF 表达的下降不仅与转录 水平的抑制有关，还与 eIF 家族成员表达的下降所引起的翻译水平的抑制有关。

　　摘要：

　　榄香烯在喉癌化疗中作用机制的研究