晚期鼻咽癌化疗的研究新进展（二）

③诱导肿瘤细胞凋亡和消除肿瘤细胞放疗抗拒性等方面产生协同作用，提高肿瘤的杀伤作用，同时亦有助于消灭远处的亚临床转移灶。头颈癌的前瞻性随机对照研究表明，与单用放射治疗相比较，同时放化疗可以提高局部晚期头颈癌的局部控制率，而且还可以提高远期生存率。meta分析结果表明，单药与放疗同时应用可平均提高8%的5年生存率，联合化疗则可以提高约20%的5年生存率。2004年asco会议上，j.bourhis,c等在以前meta分析的基础上，加上最新的24个临床试验，共入组87个临床试验，超过16，000个病人，同样得出了类似的结果[7]。german aro 95-06多中心临床试验将384例头颈癌患者随机分为加速超分割放化疗组（c-hart组），单纯加速超分割放疗组（hart组）。c-hart组：mmc 10mg/m2 d5，35，5 –fu 600mg/m2 civ 120hrs d1-5 ,肿瘤侵犯野接受70.6gy的放射剂量。hart组：肿瘤侵犯野接受77.6gy的放射剂量，低危或高危转移潜能的淋巴引流区分别接受60gy或50gy的放射剂量。中位随访60月（5年），结果，c-hart组、hart组的5年无进展生存率（pfs）分别为29.3%和26.6%（p=0.009），总的5年生存率（os）分别为28.6%和23.7%（p=0.02），而治疗相关的急慢性毒副反应无显著差异。其结果证实了c-hart治疗局部晚期头颈癌比hart更有效[8]，该临床研究结果值得npc的借鉴。目前常用的化疗药物有：ddp、carboplatin、5-fu、blm、hu、mmc和ifo等。较新的化疗药物有：gemcitabine、paclitaxel和docetaxel等。联合化疗主要以ddp+5-fu/或cf方案，或含有ddp的其他方案。目前多数认为联合化疗的放疗增敏作用较单一药物好，但毒性反应（口腔炎和骨髓抑制等）亦较严重，常需降低放化疗的剂量或改变放疗计划，从而影响治疗效果的进一步提高。此外，大量临床观察表明，放化疗同时进行未明显提高头颈癌手术的并发症。因此，放化疗同时进行是头颈癌(包括npc)的标准治疗手段。 近年，亦有采用本方法治疗鼻咽癌的报告。由美国swog. ecog 和 rtog组成的协作组（intergroup 0099），以前瞻性随机对照的研究方法，比较了同期放化疗加辅助化疗与单用放疗的疗效差别。共收治147例npc，联合治疗组（a组）78例，单用放疗组（b组）69例。a组：在放疗的第1、22、43天加用ddp100mg/m2,放疗后再加辅助化疗3疗程：ddp80mg/m2 d1 5 –fu 1000mg/m2 d1-4 每4周重复。至少随访60月（5年），结果，a、b组的5年无进展生存率（pfs）分别为58%和29%（p<0.001），总的5年生存率（os）分别为67%和37%（p=0.0017）。该研究是目前报道的npc治疗的最大宗病例、观察时间最长的前瞻性随机对照研究[9]，其结果进一步证实了放化疗同期进行在中晚期npc治疗中的价值。2004年asco会议上，来自新加坡的j.wee等亦得出了类似的结果，共有220例npc患者入组，同期放化疗组(a组)111例，单纯放疗组（b组）109例，具体剂量、用法同上。结果：a、b组的2年pfs分别是76％、62％（p=0.10），2年的远处转移累计发生率分别是14％、28％（p＝0.034），总的2年os分别为85％、77％（p＝0.02）。该研究进一步证实了intergroup 0099试验的研究结果[10]。而香港鼻咽癌研究组的a.w.lee等亦以前瞻性随机对照的研究方法，比较了同期放化疗加辅助化疗与单用放疗的疗效及远期毒性差别。共收治348例npc，联合治疗组（a组）172例，单用放疗组（b组）176例。具体剂量、用法同intergroup 0099研究，中位随访25月，结果，a、b组的3年pfs分别为69%和61%（p＝0.24），总的3年os分别为78%和79%（p=0.76）,3年局部控制率分别为93%和82%（p=0.01），3年远处转移控制率分别为75%和72%（p=0.71），急性口腔粘膜炎发生率分别63％和46％（p＝0.01）,远期毒性发生率分别为23％和7％（p＝0.02）。该组研究结果显示放化疗能显著改善npc患者的局部控制率，但远处转移控制率、pfs及os无显著性差异，而同期放化疗的急慢性的治疗相关毒性发生率明显高于单纯放疗组，但仍需要更长时间的随访证实这一结果[11]。 目前放化疗同时应用的最佳搭配方案还未确定，加上放化疗的毒性反应明显比单用放疗或单用化疗高，因此，在放化疗实施时，应注意：（1）选用有效的化疗药物；（2）合适的剂量和给药间隔；（3）以联合化疗为主；（4）应有切实的措施减轻毒性反应，并加强支持疗法，保证患者的生活质量不会有明显的下降，一般建议放化疗同时进行应在有较丰富经验的肿瘤中心进行。 .鼻咽癌辅助化疗的作用 指放射治疗后使用的化疗。目前较少单独应用，往往与放化疗同时进行配合应用。其目的是消灭放射区域残留的肿瘤细胞及全身亚临床的转移灶，以达到提高局部控制率，减少远处转移，提高长期生存率的目的。 目前放疗后辅助化疗 ，在npc综合治疗中的作用尚未有定论，而且具体方案和剂量的选择，与放疗的间隙时间仍没有统一意见。这种联合方式因放疗后患者难于耐受足量化疗而不能实施。 5.存在问题和发展方向 近10多年来，广泛采用含ddp＋5-fu的化疗方案，以及化疗和放疗联合应用，特别是同期放化疗，使npc的治疗效果有了较明显的提高；但仍然存在不少问题急需解决，如放疗后局部复发远处转移的患者，化疗后cr率不高，有效维持时间短；放化疗联合应用，远期疗效仍有待提高，更值得重视的是毒性反应较重，影响患者的生存质量等。因此，有必要采用更有效的化疗方案，如ddp+5-fu/cf+taxane/gemcitabine 等，或与适形调强放射结合的前瞻性随机临床研究，以期减少局部的毒性反应，提高局部和全身的肿瘤控制；另外亦可以尝试在放、化疗联合的基础上与分子靶点新药（如 egfr抑制剂，cetuximab/c225,iressa/id1839）、抗血管生成药物、cox-2 (环氧化酶-2)抑制剂、新型的乏氧细胞放射增敏剂（tirapazamine）和溶肿瘤病毒onyx-015 联合应用[14,15]，期望进一步提高npc的治疗水平。 2003年ecco会议上，新加坡的a.t.chan 等报道了c225联合carboplatin 治疗ddp失败的复发或转移的npc患者的ii期临床研究，57例患者可以评价疗效，c225起始剂量400mg/m2,随后250mg/m2,qw联合carboplatin auc5 q3w,临床获益率（pr+sd）64.3%，中位生存期6.47月（n=43）[16]。主要不良作用为：轻度皮疹（91％）、恶心、呕吐（89％）、虚弱（36％）、贫血（33％）、血小板减少（24％）。该研究结果证明，c225联合carboplatin 治疗ddp失败的复发或转移的npc患者疗效好，毒副反应较轻。2004年asco会议上，j.trigo等对103例ddp耐药的复发或转移的头颈鳞癌给予c225单药治疗，起始剂量400mg/m2,随后250mg/m2,qw至病情进展。初步研究结果显示：总的客观有效率16.5％，疾病控制率53.4%, 中位疾病进展时间及生存时间分别是85、175天[17]。该研究结果证明，c225单药治疗ddp失败的复发或转移的头颈鳞癌患者客观有效率高，毒副反应较轻。nanny rischin 等人进行了一项tirapazamine联合ddp、放疗治疗晚期头颈癌的一期临床试验，共16例患者入选，采用传统放疗（70gy/7wks）联合ddp 75 mg/m2、tirapazamine 290 mg/m2（ddp前）第1,4,7周; tirapazamine 160 mg/m2 3次/week, 第2,3,5,6周。初步研究结果显示，cr率88％（14/16），中位随访2.7年，3年无失败生存率69％，3年局部无进展生存率88％，3年总生存率69％。剂量限制性毒性主要是粒细胞减少导致的发热，而第5,6周停用tirapazamine可以减少这一不良反应的发生率 [18 ] ，从而，tirapazamine联合ddp、放疗治疗晚期头颈癌具有明显、持续的临床有效率。 近年癌症基因治疗发展迅速，由于外源性的ebv只存在于npc的癌细胞，这给npc的治疗带来了新的希望。npc的ebv的存在是一种潜在的感染形式，ebv主要表达的基因有：ebna1；lmp1 及 lmp2；eber1 及 eber2。初步研究结果显示，针对ebna1转录水平的靶向治疗对鼻咽癌细胞有特异性的细胞毒作用，已有学者开始探索其潜在的治疗价值。 [19] 

②有利于放疗后dna损伤修复的抑制。

①更有利于化疗对乏氧细胞增敏。

3.同期化、放疗治疗npc的作用 同期化、放疗是目前治疗局部晚期实体瘤常用的综合治疗模式。其优点：